Los científicos han demostrado que dos enzimas relacionadas – fosfoinosítidos-3-quinasa (PI3K), gamma y delta, desempeñan un papel clave en el desarrollo de las células T de la leucemia linfoblástica aguda (LLA-T).
El estudio también mostró que un doble inhibidor PI3K gamma / delta pueden prolongar significativamente la supervivencia en un modelo murino de la enfermedad. Además, el inhibidor dual se muestra para prevenir la proliferación y para reducir la tasa de supervivencia de células T humanas. El estudio aparece hoy en la edición digital de la revista Cancer Cell.
«Claramente, tenemos un medicamento que es muy eficaz contra este tipo de cáncer en ratones», dijo el líder del estudio, Thomas Diacovo, MD, profesor asociado de pediatría y patología y biología celular en la CUMC. «Si esta estrategia de tratamiento de manera segura y puede atacar selectivamente la actividad de estas enzimas en T-todos los tumores, que podría ser capaz de reducir la necesidad de quimioterapias convencionales que afectan de manera más amplia células proliferantes, incluyendo aquellos en los tejidos sanos. Esto sería un importante avance para ayudar a reducir la toxicidad de los medicamentos en los pacientes jóvenes. »
El inhibidor dual fue desarrollado por Gilead Sciences.
T-ALL es un cáncer que se origina durante el desarrollo de las células T, un tipo de glóbulo blanco. Las células T anormales se multiplican rápidamente, invadiendo y alterar la función de órganos vitales para mantener la vida. LLA-T por lo general comienza en la infancia pero también puede aparecer en el futuro. La enfermedad es causada por mutaciones en el ADN, que permiten que las células cancerosas para continuar creciendo y dividiéndose, cuando una célula sana normalmente se iba a morir. Si no se trata, T-ALL es invariablemente fatal. Es altamente resistente a la quimioterapia, en comparación con otras formas de leucemia. La tasa de recaída es del 25 por ciento en niños y 50 por ciento en los adultos.
En los estudios de la enfermedad autoinmune hace algunos años, el Dr. Diacovo y su equipo encontraron que la inhibición de PI3K gamma tanto y en el delta no sólo reduce la inflamación, pero también provocó el desarrollo de las células T a desaparecer a un ritmo acelerado. «Esto nos llevó a preguntarnos en qué estados de la enfermedad sería ventajoso para matar a las células T aberrantes», dijo. «Una de las primeras enfermedades que vienen a la mente fue la LLA-T».
El estudio actual fue diseñado para echar un vistazo más de cerca el papel de estas enzimas en la LLA-T y para ver si un inhibidor de PI3K experimental llamado CAL-130 podría afectar a la progresión de la enfermedad.
En la primera parte del estudio, utilizando un modelo de ratón de la enfermedad, el Dr. Diacovo y su equipo, dirigido por el Dr. Subramanian, confirmó que tanto PI3K gamma y delta son esenciales para el desarrollo de la LLA-T y la supervivencia de la leucemia (anormal) de las células. Los investigadores también demostraron que la administración de CAL-130 redujo significativamente el número de leucemia de células T en la circulación de los animales en general. «El nivel de las células leucémicas circulantes cayó muy rápidamente, de un promedio de 100 millones por ml a menos de 1 millón por ml en 24 a 48 horas», dijo el Dr. Diacovo. «El recuento sigue siendo baja después de tan sólo 7 días de terapia.» La mediana de supervivencia de los ratones tratados con CAL-130 fue de 45 días, en comparación con 7,5 días para los controles no tratados.
Los investigadores también evaluaron los efectos de la CAL-130 en muestras de sangre tomadas de pacientes con LLA-T. La droga impide la proliferación de las células leucémicas y promovió un mecanismo de autodestrucción llamado apoptosis.
«Hemos hecho grandes avances en el tratamiento de las leucemias agudas linfoblásticas infantiles en los últimos años, con una tasa de curación cercana al 90 por ciento», dijo el Dr. Diacovo. «Desafortunadamente, este no es el caso de T-ALL Además, el tratamiento convencional de quimioterapia -. Es bastante tóxico Este es un problema particular para los niños, que tienen una vida entera por delante de ellos y son propensos a desarrollar cánceres secundarios y otros. complicaciones como resultado de su tratamiento. Así que cualquier cosa que podamos hacer para reducir las toxicidades asociadas sería un avance de bienvenida en el campo «.
Stephen G. Emerson, MD, PhD, director del Herbert Irving Comprehensive Cancer Center en New York-Presbyterian Hospital / Columbia University Medical Center, dijo: «Incluso en los difíciles de tratar el cáncer, como esta forma de leucemia infantil, nuestros investigadores están continuamente buscando formas menos tóxicas para el tratamiento de nuestros pacientes, en un esfuerzo por mejorar su calidad de vida y que les permita llevar una vida larga y saludable. Este es uno de los planteamientos clave para el futuro del tratamiento del cáncer. »
Los ensayos clínicos de un inhibidore doble PI3K gamma / delta en pacientes con leucemia están en las etapas de planificación, dijo el Dr. Diacovo.
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