Los científicos del Weill Cornell Medical College han descubierto que la única proteína – alfa 2 delta – ejerce una función de grifo-como, controlar el volumen de los neurotransmisores y otros químicos que fluyen entre las sinapsis de las neuronas del cerebro. El estudio, publicado en la revista Nature, muestra cómo las células del cerebro comunican entre sí a través de estas señales, la retransmisión pensamientos, sentimientos y acciones, y esta poderosa molécula juega un papel crucial en la regulación de la comunicación efectiva.
La proteína alfa 2 delta es el objetivo de esta droga y el nuevo trabajo propone una aproximación a cómo las drogas se podrían desarrollar otros que efectivamente torcer grifos particulares neurotransmisores encendido y apagado para el tratamiento de trastornos neurológicos. Los resultados de la investigación sorprendieron al equipo de investigación, que incluye a científicos del University College de Londres.
«Estamos asombrados de que cualquier sola proteína tiene ese poder», dice el estudio el investigador principal, el Dr. Timothy A. Ryan, profesor de Bioquímica y profesor asociado de Bioquímica en Anestesiología en el Weill Cornell Medical College. «De hecho, es raro identificar la función de una molécula biológica que es tan potente, que parece ser el control de la eficacia de la neurotransmisión».
Los investigadores encontraron que la alfa 2 delta determina el número de canales de calcio estará presente en la unión sináptica entre las neuronas. La transmisión de señales químicas se activa en la sinapsis por la entrada de calcio en estos canales, de modo que el volumen y la velocidad de la neurotransmisión depende de la disponibilidad de estos canales.
Los investigadores descubrieron que quitar alfa 2 delta de las células del cerebro impedido los canales de calcio de llegar a la sinapsis. «Pero si se agrega más alfa 2 delta, puede triplicar el número de canales en las sinapsis,» el Dr. Ryan dice. «Este cambio en la abundancia estaba estrechamente ligada a la forma en las sinapsis y llevar a cabo su función, que es para liberar neurotransmisores.»
Antes de este estudio, se sabe que la Lyrica, que se utiliza para el dolor neuropático, las convulsiones y la fibromialgia, se une a la alfa 2 delta, pero poco se sabe acerca de cómo funciona esta proteína para controlar las sinapsis.
El Dr. Ryan explica la construcción de lo que él llama un «manual de la tienda» de la función neurológica, que en gran parte se centra en la neurotransmisión sináptica. En 2007 y 2008, descubrió pistas cruciales en cómo las neuronas volver a empaquetar los productos químicos utilizados para señalar a través de las sinapsis. En 2011, el Dr. Ryan descubrió que las neuronas distintas diferente ajustar la velocidad a la que empaquetar estos productos químicos. Y en un estudio reciente publicado 29 de abril en la revista Nature Neuroscience, describió, por primera vez, los mecanismos moleculares en la sinapsis que controlan la liberación de dopamina, un neurotransmisor esencial.
«Estamos mirando bajo el capó de estas máquinas por primera vez», dice. «Muchas enfermedades neurológicas se considera derivada de patologías de la función sináptica La sinapsis es tan complejo;. Por lo menos unos pocos miles de genes que controlan la forma en que trabajar en la reparación a través de tratamiento requiere que entendamos cómo funcionan.».
El Dr. Ryan y su equipo utilizan a menudo dos herramientas para llevar a cabo estos estudios – que fijar etiquetas fluorescentes a las moléculas que intervienen en la función sináptica, y utilizar la tecnología de ultra sensibles microscopio para ver estas moléculas de cerca y en tiempo real.
Los investigadores utilizaron el mismo toolkit para examinar la función de los canales de calcio, lo que desencadena la neurotransmisión. «En todas las sinapsis, la secreción de un neurotransmisor que es impulsado por la llegada de un impulso eléctrico, iniciado por otra neurona», el Dr. Ryan dice. Cuando este impulso llega a la terminal nerviosa que provoca la apertura de los canales de calcio. El calcio que se precipita es el detonante clave que impulsa una sinapsis a secretar su neurotransmisor.
«Hemos sabido durante el último medio siglo que el calcio es un regulador clave de la neurotransmisión», dice. «Cualquier pequeño cambio en la entrada de calcio tiene un gran impacto en la neurotransmisión».
La proteína actúa como una etiqueta de envío
Sin embargo, el número de canales de calcio en la sinapsis no es estática. Las neuronas constantemente reemplazar desgastado canales, y para ello, se construyen los canales en el cuerpo celular de la neurona y luego empaquetarlos y enviarlos a la terminal nerviosa. En algunos casos, que es un camino muy largo – tanto como unos pocos pies, tales como la distancia entre el cerebro y la base de la médula espinal o la longitud de una pierna.
En el estudio, los investigadores de etiquetado proteínas fluorescentes en un gen que codifica la proteína que hace que un canal de calcio y lo entregó a las neuronas. Entonces vio el progreso de los canales recién formados, ya que hicieron su camino, desde el primer día de cuatro a siete días, de los cuerpos de las neuronas a la sinapsis.
También manipuló los niveles de alfa 2 delta, un socio del canal de calcio sospecha, y descubrió que cuando la proteína se incrementó, más los canales de calcio fueron trasladados a la sinapsis. Menos alfa 2 delta reduce el flujo. «Hemos descubierto que la alfa 2 delta tomó la decisión de la cantidad de canales de calcio se entregará la longitud de la neurona a la sinapsis,» el Dr. Ryan dice. «Es como si los canales no pueden ser transportados sin una etiqueta de envío alfa 2 delta.»
El equipo de investigación encontró sin embargo que el alfa 2 delta deben trabajar al menos en dos pasos. Cuando una pieza deteriorada de la alfa 2 delta que se asemeja a las proteínas que están implicadas en cómo las células se unen entre sí, encontraron que esta roto alfa 2 delta todavía podría ayudar a conseguir los canales de calcio enviados hacia abajo a las sinapsis. Pero una vez allí, ya no ayudó a la liberación de neurotransmisores en coche. «Esto significa que no sólo alfa 2 delta de ayudar a conseguir los canales de calcio enviado, sino que también implica que algo en la sinapsis tiene to sign-off en la recepción de los canales de calcio, de ponerlos en el lugar adecuado para ellos para hacer su trabajo , «el Dr. Ryan dice.
Los investigadores sugieren que Lyrica puede funcionar al interferir con este paso final, ya que la pieza de la alfa 2 delta que «rompió» que impide que la firma-off se asemeja a las partes de las proteínas que permiten que se peguen entre sí en una especie de apretón de manos.
Estos hallazgos sugieren que las terapias futuras diseñadas para manipular la neurotransmisión podría tratar de orientar este proceso de negociación, el Dr. Ryan dice. Para ello será necesario que los investigadores identificar al socio que falta en el apretón de manos.
«Esperamos que estos hallazgos interesantes están proporcionando una nueva dirección en cómo hacer mejores fármacos para controlar la comunicación entre las células cerebrales», el Dr. Ryan dice.
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