¿Qué nos puede decir los peces sobre el desarrollo del cerebro humano? Los investigadores de Duke University Medical Center trasplantaran un conjunto de genes humanos en un pez cebra y luego utilizaran el mismo para identificar los genes responsables de tamaño de la cabeza al nacer.
El tamaño de la cabeza en los bebés humanos es una característica que se relaciona con el autismo, una condición que las cifras recientes han demostrado que es más común de lo que se informó anteriormente. El tamaño de la cabeza es también una característica de otros trastornos neurológicos importantes, como la esquizofrenia.
«En la investigación médica, es necesario diseccionar los acontecimientos en la biología para que podamos entender con precisión los mecanismos que dan lugar a los rasgos del desarrollo neurológico», dijo el autor principal, Nicolás Katsanis, Ph.D., Jean y George Brumley, Jr., MD, Profesor de Desarrollo Biología y Profesor de Pediatría y Biología Celular. «Necesitamos científicos de expertos para trabajar codo con codo con los médicos que ven este tipo de problemas anatómicos y de otro tipo en los pacientes, si vamos a resolver con eficacia muchos de nuestros problemas de salud.»
El estudio fue publicado en línea en la revista Nature el 16 de mayo.
Katsanis sabía que una región en el cromosoma 16 es uno de los mayores contribuyentes genéticos del autismo y la esquizofrenia, pero una conversación en una reunión médica Europea le señaló a la información de que los cambios dentro de esa misma región del genoma también se relacionaron con los cambios en el tamaño de la cabeza de un recién nacido .
El problema era difícil de abordar debido a que la región tenía grandes deleciones y duplicaciones en el ADN, que son los mecanismos de mutación más común en los seres humanos. «La interpretación es angustiosamente difícil», dijo Katsanis, quien también es director del Centro Duke para el modelado de enfermedades humanas.
La razón es que una duplicación de ADN o DNA que falta por lo general implica varios genes. «Es muy difícil pasar de ‘aquí es una región con muchos genes, a veces más de 50» a «estos son los genes que están impulsando esta patología'», dijo Katsanis.
«Hubo un momento en foco», dijo Katsanis. «El área del genoma que estábamos explorando dio lugar a reciprocidad (opuesto) de defectos en términos de crecimiento de las células cerebrales, por lo que nos dimos cuenta de que la sobreexpresión de un gen en cuestión podría dar un fenotipo – una cabeza más pequeña, mientras que el cierre del mismo gen podría producir la otra, una cabeza más grande. »
Los investigadores trasplantaron una zona común de la duplicación del cromosoma humano 16, se sabe que contiene 29 genes en embriones de pez cebra y luego sistemáticamente se presentó la actividad de cada gen trasplantado humano para encontrar lo que podría provocar una cabeza pequeña (microcefalia) en los peces. A continuación, suprimir el conjunto de genes misma y le preguntó si alguno de ellos causó el defecto de reciprocidad: cabezas más grandes (macrocefalia).
Los investigadores sabían que la supresión de la región que contiene estos 29 genes, del 1,7% de los niños con autismo.
Se tomó el equipo de unos pocos meses para disecar tales una «variante número de copias» – una alteración del genoma que se traduce en un número anormal de una o más secciones de ADN cromosómico.
«Ahora podemos ir de un hallazgo genético que es dosis-sensibles y empiezan a hacer preguntas razonables acerca de este gen en lo que respecta a las características neurocognitivas, lo cual es un gran salto», dijo Katsanis. Neurocognitivo se refiere a la capacidad de pensar, concentrarse, razonar, recordar, procesar información, aprender, entender y hablar.
Muchas de las condiciones humanas tienen características anatómicas que también están relacionados con la genética, dijo. «Hay grandes limitaciones en el estudio de la conducta autista o esquizofrénico en el pez cebra, pero podemos medir el tamaño de la cabeza, el tamaño de la mandíbula o anomalías faciales.»
El gen en cuestión, KCTD13, es responsable de conducir tamaño de la cabeza en el pez cebra mediante la regulación de la creación y destrucción de nuevas neuronas (células cerebrales). Este descubrimiento dejar que el equipo se centran en el gen análogo en los seres humanos. «Este gen contribuye a los casos de autismo, y probablemente está asociada con la esquizofrenia y la obesidad infantil», dijo Katsanis.
Una vez que el gen ha sido descubierto, los investigadores pueden examinar la proteína que produce. «Una vez que la proteína, puede empezar a hacer preguntas funcionales valiosos y aprender lo que hace el gen en el animal o humano», dijo Katsanis.
Variantes de número de copia, tales como los que este equipo se encuentran en el cromosoma 16, ahora se piensa que es una de las fuentes más comunes de las mutaciones genéticas. Cientos, si no miles, de esas supresiones y duplicaciones cromosómicas se han encontrado en pacientes con una amplia gama de problemas clínicos, en particular los trastornos del neurodesarrollo.
«Ahora podemos tener una herramienta eficaz para la disección de ellos, lo que nos da la capacidad de mejorar el diagnóstico y comprensión de los mecanismos de la enfermedad», dijo Katsanis.
El estudio actual sugiere que KCTD13 es un importante contribuyente a algunos casos de autismo, sino que también apunta a la acción sinérgica de este gen con otros dos genes de la región, nombrado Jugador Más Valioso y MAPK3, Katsanis dijo.
