Los científicos de los Institutos Gladstone han descubierto que «Salsalato», un fármaco utilizado para tratar la artritis reumatoide y la disfunción relacionada con la proteína Tau, es efectivo en un modelo animal con la demencia frontotemporal (FTD). Salsalate impedía la acumulación de Tau en el cerebro y protegía contra deterioros cognitivos semejantes a las deficiencias observadas en la enfermedad de Alzheimer y FTD.
Salsalate inhibe la acetilación Tau, un proceso químico que puede cambiar la función y las propiedades de una proteína. Publicado en Nature Medicine, los investigadores revelaron que Tau acetilado es una forma particularmente tóxica de la proteína, la neurodegeneración y déficit cognitivos. Salsalate revirtió con éxito estos efectos en un modelo de ratón de FTD, bajando los niveles de Tau en el cerebro, rescatando las alteraciones de la memoria, y protegiendo contra la atrofia del hipocampo – una región del cerebro esencial para la formación de la memoria que se ve afectada por la demencia.
«Hemos identificado por primera vez un enfoque farmacológico que invierte todos los aspectos de la toxicidad Tau», dice el co-autor Li Gan, PhD, un investigador asociado con el Instituto Gladstone. «Sorprendentemente, los profundos efectos protectores de Salsalato se lograron a pesar de que se administró después del inicio de la enfermedad, lo que indica que puede ser una opción de tratamiento eficaz.»
Aunque Tau ha sido un objetivo de investigación de la demencia durante algún tiempo, no hay medicamentos Tau orientados a ello disponibles para los pacientes. Además, cómo la proteína se acumula en el cerebro, causando toxicidad y que contribuye a la enfermedad, sigue siendo en gran parte un misterio.
En la investigación de cerebros «post mortem» con la enfermedad de Alzheimer, el equipo del Dr. Gan encontró que la acetilación Tau es uno de los primeros signos de la patología, incluso antes de que puedan ser detectables. La forma acetilada de Tau no sólo marca la progresión de la enfermedad, sino que también sirve como motor de la acumulación de Tau y la toxicidad. Lo que es más, en un modelo animal de FTD, cuando se acetiló Tau, las neuronas habían reducido la capacidad de degradar la proteína, haciendo que se acumulara en el cerebro. Esto a su vez condujo a la atrofia de la región y el deterioro cognitivo en los ratones en varias pruebas de memoria diferentes.
Los científicos descubrieron que Gladstone salsalato puede inhibir la enzima p300 en el cerebro, que es elevada en la enfermedad de Alzheimer y desencadena acetilación. El bloqueo de la acetilación produce de esta manera una mayor rotación de Tau y los niveles son reducidos de manera efectiva en el cerebro. Esto revierte los déficits de memoria inducida e impide la pérdida de células cerebrales.
«La acetilación Tau podría ser una nueva estrategia terapéutica contra tauopatías humanas, como la enfermedad de Alzheimer y FTD», dice el co-autor principal Eric Verdin, MD, investigador principal en el Instituto Gladstone. «Teniendo en cuenta que salsalato es un medicamento recetado con un largo historial de un perfil de seguridad razonable, creemos que puede tener implicaciones clínicas inmediatas.
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