Mediante la identificación de un defecto de señalización clave dentro de una estructura de membrana específica en todas las células, los investigadores de la Universidad de California en Irvine creen haber encontrado tanto un posible biomarcador fiable para el diagnóstico de ciertas formas de autismo como una diana terapéutica potencial.
Dr. J. Jay Gargus, Ian Parker y sus colegas del Centro de Investigación de la UCI para el autismo y Traducción examinaron biopsias de piel de pacientes con tres tipos genéticos muy diferentes de la enfermedad (síndrome X frágil y la esclerosis tuberosa 1 y 2). Ellos descubrieron que un proceso de señalización de calcio celular que implica en el receptor de inositol trifosfato estaba muy alterado.
Este defecto funcional IP3R se encuentra en el retículo endoplásmico, que es uno de los compartimentos de membrana especializada en células llamadas orgánulos, y puede sustentar un deterioro cognitivo – y, posiblemente, problemas digestivos e inmunes – asociados con el autismo.
«Creemos que este hallazgo será otra flecha en la diana para diagnósticos tempranos y precisos de los trastornos del espectro autista», dijo Gargus, director del Centro para la Investigación del Autismo y Traducción y profesor de pediatría, fisiología y biofísica. «Igualmente emocionante, también presenta un objetivo de una clase molecular ya bien establecida para ser útil en la investigación de fármacos.»
Los resultados del estudio aparecen online en Traslacional Psiquiatría, «defecto compartido funcional en la señalización de calcio mediada por IP3R en diversos síndromes de autismo monogénicos» doi: 10.1038 / tp.2015.123
Trastorno del espectro del autismo es una gama de trastornos del neurodesarrollo complejo que afectan a un 2 por ciento de los niños estadounidenses. La carga social y económica de los TEA es enorme, actualmente estimado en más de $ 66 mil millones por año en los EE.UU. solamente. El desarrollo de fármacos ha demostrado ser problemático debido a la limitada comprensión de las causas subyacentes de la TEA , como lo demuestra el reciente fracaso de varios ensayos de drogas esperados.
Asimismo, no hay biomarcadores diagnósticos actuales y fiables para TEA. La investigación genética ha identificado cientos de genes que están involucrados, lo que dificulta el diagnóstico y, en última instancia, el desarrollo de fármacos. Simplemente pueden haber demasiados objetivos, cada uno con demasiado pequeño efecto.
Muchos de estos genes están asociados con TEA, sin embargo, se han encontrado que para ser parte de la misma vía de señalización, y con múltiples defectos en esta vía pueden converger para producir un cambio funcional grande.
Los científicos de UCI detectaron tal convergencia en el canal de calcio IP3R en un orgánulo llamado retículo endoplásmico. Organulos son estructuras de membrana dentro de las células con las funciones celulares especializadas. Según Gargus, enfermedades de los orgánulos, tales como el ER, son un campo emergente en la medicina, con varias dolencias neurológicas bien reconocidas vinculados a otras dos, la mitocondria y los lisosomas.
El IP3R controla la liberación de calcio. En el cerebro, el calcio se utiliza para comunicar información dentro y entre las neuronas, y activa una serie de otras funciones celulares, incluyendo las que regulan el aprendizaje y la memoria, la excitabilidad neuronal y la liberación de neurotransmisores – áreas conocidas por seren disfuncionales en TEA.
«Proponemos que el correcto funcionamiento de este canal y su vía de señalización es fundamental para el funcionamiento normal de las neuronas y que esta vía de señalización representa un eje clave en la patogénesis de la TEA», dijo Parker, miembro de la Royal Society de Londres y de la UCI profesor de neurobiología y comportamiento, que estudia la señalización del calcio celular.
Para ver si la función IP3R altera todo el espectro del autismo, los investigadores clínicos en el Centro para el Autismo y del desarrollo de trastornos neurológicos – que está afiliada con el Centro para la Investigación del Autismo y Traducción, actualmente están expandiendo el estudio y han comenzado a examinar los niños con y sin el típico TEA por las mismas anomalías de señalización. Estos pacientes se someten a pruebas de diagnóstico completa del comportamiento y EEG sofisticada, el sueño y se realizan estudios bioquímicos. Esto incluye la secuenciación de la totalidad de su genoma. Además, las muestras de células de la piel se cultivan y son puestas a disposición de los investigadores basados en laboratorio para ensayos funcionales.
En el área de descubrimiento de fármacos, los científicos del Centro para la Investigación del Autismo y Traducción siguen investigando el canal IP3R, específicamente cómo se regula el nivel de excitabilidad de las neuronas. Los cerebros de las personas que tienen autismo muestran signos de hiperexcitabilidad, que también se ve en la epilepsia, un trastorno encontrado cada vez que se asocia con TEA. Las células de los individuos que tienen autismo presentan niveles deprimidos de la señalización del calcio, y esto podría explicar por qué estos pacientes experimentan esta hiperexcitabilidad. Al restaurar la liberación de calcio desde el IP3R, los investigadores creen que pueden experimentar un «freno» en esta actividad.
AUTISMO LISOSOMAS
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