Todas las células tienen la capacidad de reciclar las proteínas no deseadas o dañada y reutilizar los bloques de construcción como la alimentación. Sin embargo, las células cancerosas han intensificado el sistema, llamado autofagia, y confían en él para escapar de los daños en la cara de la quimioterapia y otros tratamientos.
Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina de Perelman, el Centro de Cáncer Abramson, y la Escuela de Artes y Ciencias, de la Universidad de Pennsylvania, han desarrollado un potente fármaco nuevo que se obstruye la maquinaria de reciclaje y destruye las células tumorales en modelos de ratón.
Ravi K. Amaravadi, MD, profesor asistente de Medicina, y sus colegas demostraron previamente que un fármaco contra la malaria, hidroxicloroquina, reduce la autofagia en las células cancerosas y las hace más propensas a morir al exponerse a la quimioterapia. La estrategia está siendo probado en ensayos clínicos, y los resultados preliminares son prometedores. La captura, sin embargo, es que no siempre es posible dar a los pacientes una dosis suficientemente alta de hidroxicloroquina a tener un efecto en sus células tumorales.
Amaravadi se asoció con Jeffrey Winkler, PhD, profesor de Química de Merriam, para diseñar una serie de versiones más potentes de la cloroquina. Se describirá el diseño, síntesis química y evaluación biológica de una muy eficaz, nuevo compuesto llamado Lys05, en la primera edición de las Actas de la Academia Nacional de Ciencias de esta semana.
A diferencia de la hidroxicloroquina, que tiene poco impacto en las células tumorales cuando se usa como agente único, la nueva droga, llamada Lys05, frena el crecimiento tumoral en modelos animales, incluso en ausencia de otras terapias anti-tumorales. Es más, la dosis Lys05 que es tóxica para las células cancerosas, que son adictos al reciclaje y confían en él mucho más que a las células sanas, tiene poco o ningún efecto sobre las células sanas.
«Vemos que Lys05 tiene actividad anti-tumoral a dosis que no son tóxicos para los animales», dice Amaravadi. «Esto solo agente actividad anti-tumoral sugiere que este fármaco, o su derivado, puede ser incluso más eficaz en los pacientes que la hidroxicloroquina.» Sorprendentemente, sin embargo, cuando los investigadores aumentar la dosis de Lys05, algunos animales desarrollan síntomas parecidos a una deficiencia genética en un gen conocido la autofagia, ATG16L1, que afecta a algunos pacientes con enfermedad de Crohn. Esta similitud – técnicamente se denomina un fenocopia – muestra claramente que Lys05 obras de interferir con el sistema de reciclaje en las células.
Lys05, y su compañera compuesto Lys01, no están listos para las pruebas en pacientes, de acuerdo con Amaravadi. Antes de que esto suceda, las moléculas deben ser optimizados y someterse a más pruebas de toxicidad en animales. Amaravadi y Winkler Esperamos asociarnos con un socio de la industria de la parte del proyecto.
En el ínterin, sin embargo, Amaravadi dice que el trabajo ilustra cuán importante es la autofagia en las células cancerosas, y proporciona un nuevo e importante paso para futuras terapias.
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