Investigadores de la «Universidad de California en San Francisco» han diseñado un «interruptor molecular» que permite un estrecho control sobre las acciones de las células T, células del sistema inmunitario que han mostrado un gran potencial en las terapias contra el cáncer. La innovación sienta las bases en reducir drásticamente graves efectos secundarios a veces mortales que han sido un obstáculo significativo para avanzar en los tratamientos basados en células T.
«En este momento trabajamos con la ingeniaría de las células T en los pacientes y sólo esperamos lo mejor», dijo Wendell Lim, PhD, profesor y director del Departamento Celular de la UCSF y Farmacología Molecular, y autor principal de un nuevo documento sobre el trabajo. «Esta es la primera de una serie de ‘mandos de control’ que nuestro laboratorio está tratando de crear para que los médicos puedan tener un comando adicional sobre estas células una vez estén en el interior del cuerpo.»
En las últimas dos décadas, los científicos siguen la terapia celular, una rama del floreciente campo de la inmunoterapia del cáncer, refinando sensores de superficie celular conocidos como receptores de antígenos quiméricos, o CARs. Una vez insertado en las células T, las CAR impulsan estas células a casa con las proteínas específicas que se encuentran principalmente en los tumores, donde se lanzan una serie de respuestas inmunes al cáncer matándolo.
Las células T equipadas con sensores CAR han demostrado ser un éxito notable en el tratamiento de diversas formas de leucemia resistentes a la quimioterapia. Pero este tipo de terapia (T+CAR) puede causar efectos secundarios tan graves que pueden requerir un control en una Unidad de Cuidados Intensivos – varios pacientes han muerto después de recibir células T CAR u otras formas de células T modificadas.
«Las células T son unas bestias muy poderosas», dijo Lim. «Y pueden ser letales cuando están activadas. Necesitábamos un sistema de control remoto que conservara el poder de estas células T modificadas, pero permitiendo que nos comuniquemos específicamente con ellas, gestionandolas mientras están en el cuerpo.»
Algunos científicos han lidiado con estos problemas mediante el desarrollo de «interruptores suicidas» que matan células T-CAR si los efectos secundarios se vuelven demasiado peligrosos «, pero eso es como disparar a tus propios soldados por la espalda», Lim dijo, «y requiere abortar por completo un tratamiento muy complejo y oneroso «.
Como se informó en el 24 de septiembre 2015 en la revista Science Express, el equipo de la UCSF, liderado por los primeros autores Chia-Yung Wu, PhD, y Kole T. Roybal, PhD, ambos becarios postdoctorales en el laboratorio de Lim, tomaron el camino contrario, la creación de un nuevo tipo de celulas T-CAR que está desactivado por defecto.
Al igual que las células T-CAR convencionales, estas células T recién desarrolladas navegan hacia las células cancerosas e interactuan con ellas, pero no lanzan cualquier asalto inmunológico a menos que se haya administrado un fármaco especialmente diseñado. Este medicamento controlador forma un puente químico entre los componentes dentro de las células T-CAR, volteando las células y activando su potencial. Cuando la droga ya no está presente, las células T-CAR vuelven a su estado inicial o «inactivas».
La potencia del nuevo sistema se ilustra vívidamente en videos tomados por los investigadores a través de microscopios. En una lamina de laboratorio que contiene células que expresan una proteína llamada CD19, que es característica de las células cancerosas, las células T de nueva ingeniería se ven moverse rápidamente hacia las células, pero «como un perro entrenado», en palabras de Lim, «que se aferran a la célula, sin hacer nada más «. Una vez que el controlador de fármaco se añade a la lamina, sin embargo, las células que expresan CD19 son eliminadas, una a una, por las células T modificadas.
Se observaron resultados similares cuando las células leucémicas se implantaron en ratones. Estas células cancerosas fueron poderosa y selectivamente eliminadas por las nuevas células T CAR , pero sólo después de haberse administrado el fármaco controlador.
El sistema de control remoto basado en drogas ideado por Lim y sus colegas hace más que simplemente cambiar las células T CAR entre los estados de activado/desactivado. También puede actuar como un reostato: la dosificación de la droga regula con precisión el nivel de la actividad inmunológica de éstas células. Esta capacidad de control combinado podría ser empleada para gestionar los diversos efectos secundarios de la terapia T-CAR.
Para el tratamiento con células T-CAR, las células T se eliminan de la sangre de un paciente, mediante ingeniería genética para llevar a las CAR hacia el tumor del paciente, y luego reinsertadas en el torrente sanguíneo para ejercer sus efectos. Una vez dentro del cuerpo, además de atacar directamente a los tumores, las células T-CAR, al igual que todas las células T, liberan moléculas de señalización llamadas citoquinas, algunas de los cuales reclutan células T adicionales para combatir el tumor.
Dado que las células T CAR se colocan en el torrente sanguíneo de inmediato, pasando a través del corazón y los pulmones, estos tejidos pueden ser dañados antes de que las células T CAR alcancen su objetivo previsto en otras partes del cuerpo. El control que ofrecen las nuevas células del laboratorio ideadas por Lim permitiría a los médicos dejar células CAR T inactivas hasta que pasen por el corazón y los pulmones, haciendo que estos sean menos vulnerables a estos «primeros pasos» de efectos secundarios.
Incluso cuando las células T CAR atacan sólo sus células cancerosas diana correctas, pueden ocurrir efectos secundarios. En el síndrome de lisis tumoral, el cuerpo se siente abrumado por las sustancias tóxicas liberadas cuando muchas células tumorales mueren en rápida sucesión. Otro efecto secundario, conocido como una «tormenta de citoquinas», es un círculo vicioso que amenaza la vida en el que liberan citoquinas y convocan numerosas células T al tumor, entonces estas células T recién llegadas liberan sus propias citoquinas, y así sucesivamente. Por el nivel de respuesta inmune utilizando las dosis apropiada de la droga controladora, los médicos pueden ser capaces de gestionar precisamente estos efectos secundarios para satisfacer las necesidades de los pacientes individualmente.
Lim destacó que el trabajo presentado en el nuevo documento debe considerarse como una prueba de principio – si bien son útiles para los experimentos, el fármaco regulador de corriente del equipo de la UCSF utilizado tiene corta vida y debería tener una vida media para ser clínicamente útil – pero cree que la la investigación proporciona la base para el control a distancia práctico de células T CAR en el horizonte cercano. Además del control de drogas de la T-CAR T «en» interruptores, los miembros de su laboratorio están explorando otras técnicas para lograr este objetivo, tal que el control de las células T-CAR pueda activarse con la luz.
Mientras esta terapia se demuestra exitosa contra cánceres de la sangre tal como leucemia, las células T CAR han mostrado hasta ahora menos eficacia contra tumores sólidos que afectan al colon, mama, próstata, cerebro y otros tejidos. La estrategia de control remoto desarrollado por el grupo de Lim puede permitir a los investigadores a desarrollar versiones más potentes de las células T CAR que podrían atacar estos tumores sólidos, si bien mantienen los efectos secundarios en jaque.
Los miembros del laboratorio Lim también están trabajando para reducir los efectos secundarios mediante la introducción de varios vehículos en células T, de modo que las células responden a múltiples características que son distintivas para el tumor de un paciente individualmente, en lugar de sólo una única proteína que también se puede encontrar sobre las células normales.
Otros científicos que participaron en el estudio fueron Elias M. Puchner, PhD, un ex becario postdoctoral en el laboratorio de Lim, que ahora es profesor asistente en la Escuela de Física y Astronomía de la Universidad de Minnesota, y James Onuffer, PhD, ex integrante de la Celular Laboratorio de Propulsión, centro de investigación de la Universidad de Berkeley UCSF dedicado a la ingeniería conjunta de células. La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud y el Instituto Médico Howard Hughes.
«Que podamos diseñar células T CAR y obtener efectos ligeramente diferentes, bastante poderosos – aunque sea para un subgrupo de pacientes o para ciertos tipos de cáncer – es realmente notable», dijo Lim. «Y esto es sólo la punta del iceberg.»
