El cáncer de próstata es la neoplasia maligna más comúnmente diagnosticada y la segunda causa de muerte por cáncer entre los varones en los EE.UU. El reto a alcanzar para el cáncer de próstata es que los métodos de tratamiento estándar en la etapa avanzada de la enfermedad pierden efectividad después de aproximadamente uno a dos años, que por su vez son recurrentes y, en última instancia, la muerte. Un investigador de la Universidad de Houston – Texas, y su equipo están trabajando para cambiar eso.
Con la asistencia de cerca de U$$ 2.3 millones en fondos del Instituto Nacional del Cáncer y de la Salud, el profesor asistente Daniel Frigo está investigando dos nuevas vías para la detección y el tratamiento, y apuntando a dos mecanismos diferentes que juegan un papel fundamental en el cáncer de próstata, con el enfoque principal en una cascada de reacciones bioquímicas dentro de las células, una proteína llamada el receptor de andrógenos (AR).
Los andrógenos, como la testosterona, son una clase de hormonas que controlan el desarrollo y mantenimiento de características masculinas. Estas hormonas se unen a moléculas de AR, que regulan una variedad de diferentes procesos y partes de una célula. Si bien es necesaria para el desarrollo básico del sexo masculino, como la pubertad, puede convertirse en hiperactiva y causar cáncer de próstata mediante la alteración de diferentes genes. Por lo tanto, demasiada concentración de andrógenos puede ser algo malo.
«El tratamiento estándar para el cáncer de próstata avanzado es bloquear la molécula AR. Una de las principales formas de tratarla es a través de la terapia de ablación de andrógenos», dijo Frigo. «Usted puede castrár químicamente al paciente para evitar que se produzcan andrógenos, o puede administrar un medicamento que bloquea donde los andrógenos se unen a la AR. Pero la AR es una molécula astuta que puede reactivarse de diferentes maneras para conseguir más de estos fármacos «.
Invariablemente, la enfermedad pasa por dos etapas. Una se llama la etapa sensible a hormonas donde se puede bloquear con éxito el cáncer de próstata, pero el paciente siempre recae a una etapa llamada cáncer de próstata resistente a la castración, que es cuando los mismos tratamientos ya no funcionan.
«Si bien se entiende bien que la señalización AR aberrante inicia una cadena de acontecimientos que es crucial en el impulso de cáncer de próstata, poco se entiende lo que pasa después de este evento inicial,» dijo Frigo. «Dado que la AR se convierte en una molécula muy difícil al objetivo y los medicamentos que se utilizan actualmente no permanecen efectivos, estamos dando un nuevo enfoque que no pasa por el problema, que es mirar por abajo de AR.»
En el primer estudio, financiado por una subvención de U$$ 1,9 millones, Frigo y su equipo estuvieron buscando una nueva vía de señalización potencial de andrógenos reguladas que parecía impulsar el desarrollo y progresión del cáncer de próstata al cambiar el metabolismo de la célula cancerosa. Esta vía se compone de una cascada de proteínas que incluyen dos llamado CaMKKbeta y AMPK que permiten que la célula cancerosa pueda utilizar una más amplia gama de nutrientes, tales como azúcares, ácidos grasos y proteínas, a continuación, metabolizando y utilizando para obtener más energía y proporcionar la construcción de bloques para alimentar a los tumores.
Las células cancerosas son codiciosas y siempre están buscando más maneras de dividir y crecer. Frigo explica que las Proteínas AR, pueden aumentar la expresión del gen CaMKKbeta. Esto permite a las células cancerosas llegar a ser realmente agresivas, dándoles el poder de absorber un número de diferentes nutrientes desde el exterior. Ese gen, a su vez, activa AMPK, que es un regulador maestro de metabolismo y fortalece aún más los procesos metabólicos que conducen al cáncer de próstata.
«Hemos estado interesados en esta vía porque pensamos que la forma en que se activa podría ser una nueva diana terapéutica potencial», dijo Frigo. «Parece como que está muy restringida al cáncer de próstata y controla varios aspectos diferentes de la misma. Al controlar el metabolismo, puede entonces también regular la proliferación y supervivencia de las células cancerosas, así como el control de su migración, que es necesario para la metástasis. Nuestro objetivo con esta subvención es averiguar cómo se hace esto y cómo detenerlo. »
Según Frigo, la buena noticia es que parece ser una vía apta a las drogas, por lo que se puede hacer algo al respecto. Mientras que muchas vías de señalización del cáncer parece que podrían estar manejando el cáncer, y no hay nada que puedas hacer al respecto. Su equipo está realizando actualmente estudios de validación para demostrar que la cascada de CaMKKbeta-AMPK es de hecho una diana terapéutica viable. Si tienen éxito, proporcionará lo racional para el desarrollo de nuevas maneras de dirigir esta vía y, en última instancia, se mueven en los ensayos clínicos para probar nuevos medicamentos contra el cáncer para suprimirla.
En el segundo estudio, financiado por una subvención de U$$ 400,000, Frigo y sus colegas se están centrando en un oncogen llamado Myc que se activa para accionar las células cancerosas y regular cómo usan la glutamina, un aminoácido que se puede utilizar en una variedad de formas por la célula. Por ejemplo, diferentes aspectos de la glutamina pueden controlar indirectamente reactivos peligrosos causantes de tumores, o oncogénicos, especies que pueden atacar diferentes partes de la célula.
Los datos sugieren que la señalización AR, Myc y el metabolismo de la glutamina pueden coordinar para impulsar la progresión del cáncer de próstata. El equipo de investigación piensa en la hipótesis de que la señalización AR promueve el crecimiento de células de cáncer de próstata a través del metabolismo mediado glutamina-Myc. La comprensión de su relación podría conducir a terapias de glutamina-dirigida para tratar el cáncer de próstata.
«Al igual que AR, Myc es un gran conductor del cáncer de próstata y también históricamente difícil de dirigir, así que estamos mirando más a lo lejos de lo que uno puede pensar y que sus dos caminos convergen en el proceso del metabolismo de la glutamina,» dijo Frigo. «Creemos que hay elementos del metabolismo de la glutamina necesarios para el cáncer y para su progreso, y estamos tratando de identificar un área que es común a ambos AR y Myc. Nuestro objetivo es averiguar qué y dónde está y, por último, apuntarlo. Nuestro objetivo a largo plazo es el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos basados en metabólicos para la detección y tratamiento del cáncer de próstata «.
Mientras que la mayor parte del trabajo que se está haciendo en el Centro de receptores nucleares y Señalización Celular en la Facultad de Ciencias Naturales y Matemáticas de UH, ambos proyectos se realizan en colaboración con investigadores del Baylor College of Medicine.
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