Investigaciones recientes revelan cómo podemos evitar una de las estrategias de supervivencia del cáncer y desencadenar la muerte de células tumorales.
La autofagia, un término que significa «devorarse a sí mismo» en griego, es, por lo general, la manera en que las células se mantienen ordenadas y funcionales.
Esto se debe al hecho de que cuando se activa la autofagia, las células descomponen los elementos que ya no son útiles y «reciclan» el material para su reutilización.
Se ha demostrado que este proceso tiene implicaciones complejas para las células cancerosas; a veces ayuda a destruirlos, pero otras veces los ayuda a prosperar.
Una forma en que las células cancerosas usan la autofagia «en su propio interés» es evadir la apoptosis o la muerte celular.
La apoptosis y la autofagia dependen de mecanismos similares para descomponer el material celular que ya no es útil. Pero mientras que la apoptosis lleva a este desensamblaje hasta el final, causando finalmente la muerte de la célula, en la autofagia, la muerte se pospone reciclando parte del material celular.
En muchos casos, los investigadores descubrieron que la quimioterapia y la radioterapia pueden aumentar la presencia de autofagia en las células cancerosas, lo que les permite entrar en un modo de «hiato» que les ayuda a evadir la muerte celular y reanudar su actividad más adelante.
Si bien los investigadores han estudiado la importancia de los inhibidores de la autofagia en la promoción de la apoptosis, los mecanismos subyacentes que permiten la muerte celular cuando se inhibe este proceso de reciclaje no han quedado claros.
Ahora, los investigadores del Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado en Aurora han comenzado a descubrir algunos de estos mecanismos, lo que les ha permitido desarrollar una nueva estrategia para eludir la autofagia de las células tumorales y desencadenar su muerte de manera más eficiente.
Los resultados del estudio, dirigido por Andrew Thorburn, han sido publicados en la revista Developmental Cell.
En el nuevo estudio, los investigadores explican que el vínculo hasta ahora misterioso entre la autofagia y la apoptosis es el factor de transcripción FOXO3a, que es una proteína que lleva consigo «instrucciones» sobre lo que debería ocurrir a nivel celular.
«El problema», dice Thorburn, «es esto: muchos tratamientos contra el cáncer empujan las células cancerosas al borde de la muerte. Pero las células usan la autofagia para entrar en una especie de animación suspendida, deteniéndose pero no muriendo».
«No queremos que las células cancerosas paren, queremos que mueran. Mostramos que FOXO3a puede marcar la diferencia entre estos dos resultados».- Andrew Thorburn
Resulta que FOXO3a juega un papel clave en la homeostasis celular relacionada con la autofagia, es decir, ayuda a regular ese proceso. Curiosamente, sin embargo, la autofagia también ayuda a regular los niveles de este factor de transcripción.
En otras palabras, cuando aumenta la presencia de autofagia, los niveles de FOXO3a disminuyen, y cuando la autofagia disminuye, se produce más FOXO3a, lo que impulsa el proceso de reciclaje celular. Esto significa que la autofagia permanece en niveles constantes, a veces a pesar de la acción de los medicamentos de quimioterapia.
Investigaciones anteriores llevadas a cabo en el laboratorio de Thorburn revelaron que otra proteína, conocida como PUMA, es clave para «decir» a las células cuándo se autodestruyen. Ahora, Thorburn y su equipo también descubrieron que FOXO3a puede aumentar la expresión del gen que impulsa la producción de PUMA.
En pocas palabras, cuando se inhibe la autofagia, se produce más FOXO3a, y cuando eso sucede, los niveles elevados de FOXO3a ayudan a aumentar nuevamente la presencia de autofagia en las células cancerosas. Pero, al mismo tiempo, el factor de transcripción aumenta la presencia de PUMA, que impulsa la muerte celular.
Después de estos descubrimientos, los científicos estaban interesados en ver si podrían usar estos mecanismos para hacer que las células cancerosas sean más vulnerables a la apoptosis. Su estrategia implicó el uso de inhibidores de la autofagia junto con un medicamento supresor de tumores llamado Nutlin.
Si bien se sabe que el fármaco frena el crecimiento de las células cancerosas, no se ha relacionado con la muerte celular. Por lo tanto, los investigadores querían saber si, al combinarlo con inhibidores de la autofagia, la apoptosis se provocaría de manera más eficiente.
La razón por la cual Thorburn y sus colegas decidieron probar ambas terapias en concierto es porque se sabe que tanto la inhibición de la autofagia como la Nutlin aumentan la producción de PUMA, aunque lo hacen a través de canales independientes: FOXO3a y un factor de transcripción conocido como p53, respectivamente.
«Lo que queríamos ver», dice el primer autor Brent Fitzwalter, «es si estas dos cosas juntas, Nutlin junto con la inhibición de la autofagia, aumentarían PUMA más allá del punto de inhibición del crecimiento y en la muerte celular real».
Después de analizar una serie de pruebas realizadas en cultivos celulares y modelos de tumores cancerosos en ratones, los investigadores se alegraron de ver que esta estrategia funcionó de la manera que esperaban.
«El [resultado] fue que convertimos un fármaco que podría ralentizar el crecimiento tumoral pero no pudo destruir las células cancerosas en una que ahora mata las células» – Andrew Thorburn
Estos hallazgos, agregan los investigadores, podrían proporcionar la base para ensayos clínicos futuros que pongan a prueba este tratamiento combinado para confirmar su efecto.
Inhibidores de las células madre cancerígenas, supervivencia celular y cancer
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