Científicos bloquean proteína tóxica que juega un papel clave en la enfermedad de Lou Gehrig

Los científicos de los Institutos Gladstone y la Universidad de Stanford School of Medicine han descubierto cómo modificar un gen que detiene la acumulación de tóxicos de una proteína presente en las células nerviosas. Estos resultados apuntan a una nueva táctica potencial para tratar una variedad de afecciones neurodegenerativas, como la esclerosis lateral amiotrófica (ALS o enfermedad de Lou Gehrig) una enfermedad fatal para los que no existe una cura.

Los científicos de Gladstone y Stanford comenzaron sus experimentos de forma independiente antes de darse cuenta de que la combinación de sus esfuerzos podrían fortalecer sus resultados. Su descubrimiento-que involucró el trabajo de ambos neurólogos y genetistas-pone de relieve la importancia de la investigación colaborativa e interdisciplinaria cuando se trata de complejas enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica.

ELA generalmente ataca entre las edades de 40 y 75 años, causando estragos en el cuerpo de las neuronas motoras, las células nerviosas que el movimiento muscular de control. Esto provoca debilidad muscular, dificultad para tragar y respirar, parálisis y, en última instancia, la muerte-a menudo tan sólo tres a cinco años después del diagnóstico. En un momento dado, hasta 30.000 estadounidenses viven con esclerosis lateral amiotrófica, que afecta el físico Stephen Hawking y que mató a la leyenda del béisbol Lou Gehrig. En un artículo publicado hoy en la revista Nature Genetics, los investigadores en los laboratorios de Stanford Profesor Aaron D. Gitler, PhD, y Gladstone investigadores senior Robert V. Farese, Jr., MD y Steve Finkbeiner, MD, PhD, describe cómo apagar un gen llamado DBR1 en células de levadura y en las neuronas obtenidas de ratas puede proteger ambos tipos de células de los efectos tóxicos de TDP-43-una proteína que juega un papel clave en la ELA.

«Las mutaciones en el gen que produce la TDP-43 puede producir esta proteína se acumula en las células», dijo el Dr. Farese, quien también es profesor de la Universidad de California, San Francisco, con el cual está afiliado Gladstone. «Con el tiempo, la acumulación de TDP-43 en el interior de las neuronas motoras pueden alcanzar niveles tóxicos y se unen a los ARN-pequeños trozos de material genético que actúa como intermediario entre los genes y las proteínas. Una teoría es que esta unión interfiere con las funciones de los ARN» normales e impide la salud general de las células. Eventualmente, las neuronas degradar y mueren, lo que contribuye a la rápida progresión de síntomas de la ELA. »

Ya se sabía que el TDP-43 contribuye a la ELA. Pero desactivar esta proteína directamente no es una opción, como TDP-43 es vital para la supervivencia celular. Sin embargo, demasiado de él es tóxico. Así que los investigadores de Gladstone y Stanford tuvo que buscar otros genes que podrían ser secuestrados para reducir esos niveles tóxicos. Uno de estos genes, DBR1, produce una enzima que normalmente descompone RNAs. Los equipos de investigación encontró que si bajaban los niveles de DBR1, los ARN no puede dividirse.

Estos ARN sin procesar podría servir como «carnada» para unirse a TDP-43, guardarla con seguridad-y, presumiblemente, permitiendo que los ARN que mantienen las neuronas sanas para seguir funcionando con normalidad. En experimentos de laboratorio, el Dr. Farese y Gladstone Postdoctoral Fellow Matthew Higgins, PhD, mostró por primera vez que la levadura hace un excelente modelo para el estudio de la ELA. Muchos ARN de procesamiento de genes en la levadura se asemejan a las que se encuentran en los seres humanos-incluyendo DBR1. Al mismo tiempo, el laboratorio del Dr. Gitler encontró que DBR1 suprimida TDP-43 toxicidad en modelos de levadura. Así, los laboratorios y Farese Gitler compararon estos resultados con los de neuronas de rata analizado el laboratorio del Dr. Finkbeiner de. «A pesar de que millones de años de evolución separada levadura y las ratas, se encontraron los mismos resultados en ambos modelos,» dijo el Dr. Higgins, uno de los autores principales del estudio.

«Nuestros análisis combinados reveló que los ARN sobrantes actuó como un señuelo-engañar TDP-43 en unión de ellos en lugar de los ARN que son cruciales para la supervivencia celular. Las células permanecieron sanos.» Los resultados preliminares-mientras-podría tener implicaciones de largo alcance, ya que pueden ser relevantes también para otras condiciones además de la ELA. Por ejemplo, TDP-43 toxicidad también se ha observado en la demencia frontotemporal (FTD), una forma de aparición temprana de la demencia que causa la pérdida progresiva de la memoria. Sin embargo, sigue habiendo dudas antes de DBR1 pueden aprovecharse para tratar a los pacientes.

«No sabemos todavía cómo desactivar el gen DBR1 en un organismo vivo afecta la salud general del organismo,» dijo el Dr. Gitler, que es uno de los autores principales del estudio. «Nuestros próximos pasos son para extender estos estudios a partir de la levadura y el cultivo de células en modelos animales vivos. Entonces podemos empezar a identificar pequeñas moléculas que pueden inhibir DBR1». «Somos optimistas acerca de lo que los resultados de nuestros esfuerzos conjuntos podría significar para los pacientes con ELA en el futuro», añadió el doctor Finkbeiner, quien también es profesor de UCSF. «Las personas con ELA han vivido y han muerto durante demasiado tiempo sin esperanza de recuperación. Creemos que estos resultados podrían ser un paso hacia el cambio de eso».

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