Un equipo de 17 investigadores, liderado por científicos de Eduard Batlle y Elena Sancho en el Laboratorio de Cáncer Colorrectal del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), han determinado que la capacidad de hacer metástasis del cáncer de colon se encuentra en las células sanas, llamado estroma, que rodean el tumor. Aunque el estroma ha sido durante mucho tiempo la hipótesis de ser cómplices en este proceso, el presente estudio representa la primera vez que las células sanas en el microambiente se ha observado que desempeñan un papel fundamental para permitir que se produzca la metástasis en un tipo específico de tumor.
Mediante el estudio de 345 casos de cáncer de colon, utilizando la información en bases de datos públicas y las muestras de los pacientes proporcionados por tres hospitales de Barcelona, el equipo fue capaz de identificar los factores clave a la metástasis del cáncer de colon. Ellos demostraron que cuando las células madre tumorales alcanzan el hígado, un objetivo común de metástasis de cáncer de colon, liberan una molécula llamada TGF-beta en el microambiente. Las células circundantes, incluyendo macrófagos, leucocitos, fibroblastos y células endoteliales, responden liberando un conjunto diferente de moléculas. Los investigadores encontraron que las células en el microambiente tumoral producir interleucina-11 (IL11) y causar una serie de cambios genéticos en las células madre tumorales que le permiten sobrevivir en el órgano exterior.
«Este estudio propone un cambio de paradigma», explica Batlle. «Hasta ahora, si queríamos saber si un paciente con cáncer de colon fue de probabilidades de desarrollar metástasis, nos fijamos en sus células tumorales. Este estudio nos ha mostrado que, en lugar de mirar a la semilla, tenemos que estar mirando a la tierra . podemos predecir si una planta se incrementará si la tierra, o el sustrato, en el que se siembra la semilla es fertilizado. TGF-beta es el fertilizante que cambia la tierra en la que crece la semilla tumor «.
Los científicos también observaron que las células tumorales en el órgano original ya poseen la capacidad de cambiar su microambiente. «Podemos decir si habrá metástasis a través de medios indirectos. Si vemos que el estroma ya está modificada en el sitio del tumor primario en el colon, lo que significa que las células tumorales también será capaz de cambiar el microambiente cuando se difundirá a los hígado «, explica Alexandre Calon, becario postdoctoral en el laboratorio francés de Batlle y primer autor del estudio.
El cáncer de colon es la segunda causa de muerte por cáncer en todo el mundo. El tratamiento actual normalmente combina la cirugía y la quimioterapia. Después de la intervención, los pacientes suelen entrar en remisión, que puede durar meses o años. 30-40% de recaída, principalmente en forma de metástasis principalmente al hígado o al pulmón.
Elena Sancho explica que «en unos cinco años, probablemente tendrá una prueba en el mercado que identifica a los pacientes con riesgo de metástasis, permitiendo a los médicos a ajustar sus regímenes de tratamiento». Los científicos han observado que nunca aproximadamente el 15% de los pacientes desarrollan metástasis y esto está relacionado con si o no el estroma ha sido modificado por el TGF-beta. Esto significa que armado con una prueba de diagnóstico que analiza la firma genética de la estroma (sea o no moléculas, incluyendo TGF-beta y la interleucina-11 están presentes), los médicos pueden ser capaces de identificar los pacientes en riesgo de desarrollar metástasis. Si los datos de este estudio se confirman, entre el 10-15% de los pacientes ya no requieren quimioterapia, dando lugar a beneficios directos para su salud y para un mejor aprovechamiento de los recursos. Por otro lado, si la prueba permite predecir un alto riesgo de metástasis, los pacientes sería capaz de recibir un tratamiento más agresivo y se someten a la monitorización más minuciosa.
El equipo de investigadores también muestran en el artículo de la célula del cáncer que la metástasis se puede evitar que ocurra mediante la eliminación de la señal de TGF-beta en el estroma. Se trataron ratones con tumores de colon agresivos con un inhibidor de TGF-beta que ya está en ensayos clínicos para otras enfermedades. Sus tumores no metástasis.
«Este experimento demuestra que el TGF-beta y el estroma tumoral debe » hablar entre sí » para que se produzca metástasis. Nuestros resultados en ratones también muestran que los pacientes con activa TGF-beta, y que se encuentran en las fases iniciales de la enfermedad , pueden beneficiarse de tomar un inhibidor de TGF-beta «, explica Batlle. En cuanto a los investigadores pueden decir, la dependencia de TGF-beta se limita a las fases iniciales de la metástasis. Una vez que la metástasis se afianza en el órgano exterior, la administración del inhibidor ya no es eficaz.
«Aún así, hay que destacar», dice Batlle, «que el desarrollo de un medicamento para tratar la metástasis del cáncer de colon es un proceso complicado». Hoy en día, la gran mayoría de los inhibidores de la primera debe ser probado en pacientes con pronóstico irreversible. Los ensayos clínicos están diseñados para reducir la velocidad de crecimiento del tumor, mientras que las moléculas que se administró a los ratones no actúan sobre el crecimiento del tumor, pero en un paso anterior. Hemos presentado nuestra evidencia en este artículo, y abrimos la puerta a un futuro desarrollo de un inhibidor de TGF-beta base «.
Este estudio ha sido posible gracias a la colaboración de los médicos en el Hospital Clinic de Barcelona, el Hospital del Mar, el Hospital de Sant Pau y el grupo de investigadores del Centro Memorial Sloan Kettering Cancer liderado por Joan Massagué.
Massagué, quien también es director adjunto del IRB Barcelona y fomente la investigación sobre la metástasis del centro, participaron en el estudio como un experto sobre la metástasis y TGF-beta. Otros colaboradores en el estudio incluyen a David Rossell, jefe de la Unidad de Bioestadística y Bioinformática del IRB Barcelona, que jugó un papel clave en dar sentido a la enorme cantidad de datos genómicos generados en el estudio, así como el equipo del químico Antoni Riera, también del IRB Barcelona, que han contribuido a trabajar en el inhibidor de TGF-beta.
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