Un nuevo estudio, dirigido por científicos del The Scripps Research Institute (TSRI), muestra cómo los diferentes fármacos afectan – ya sea los que liberan o bloquean – a una proteína de señalización relacionada con el asma, la obesidad y la diabetes tipo 2.
«El objetivo a largo plazo es utilizar este conocimiento para ayudar a descubrir nuevos fármacos», dijo el Profesor David Millar, del TSRI, autor principal del estudio.
El estudio, publicado recientemente en la revista Proceedings de la Academia Nacional de Ciencias, fue una estrecha colaboración entre el laboratorio Millar; el laboratorio del Premio Nobel – Kurt Wüthrich, Cecil H. e Ida M. Professor Green de Biología Estructural en TSRI; y el laboratorio de Raymond C. Stevens, ex integrante de TSRI y ahora profesor académico de Ciencias Biológicas y Química y director del Instituto de Puente de la Universidad del Sur de California (USC).
Los investigadores se centraron en el receptor adrenérgico β2 (2AR), una proteína que se encuentra en la membrana celular, donde se une a moléculas externas y envía señales al interior de la célula. 2AR pertenece a una clase de proteínas llamadas G receptores acoplados a proteínas (GPCRs). Hay más de 800 GPCRs humanos conocidos, y que están vinculados a las condiciones de las enfermedades del corazón a la enfermedad de Parkinson y Huntington. 2AR se sabe que juega un papel en el asma, la obesidad y la diabetes tipo 2.
De hecho, GPCRs son tan cruciales para la enfermedad que más del 35% de productos farmacéuticos son la diana de estos receptores.
En estudios anteriores, los científicos utilizaron un método llamado cristalografía de rayos X para capturar «instantáneas» de 2AR en sus formas activas e inactivas. Aunque las imágenes estáticas proporcionan una idea de la estructura de la proteína, los científicos no pudieron mostrar la frecuencia del receptor activado o cómo las diferentes moléculas de fármacos rigen el tiempo empleado en cada estado.
«Queríamos ir a fondo y ver la dinámica de este receptor, en detalle molecular, utilizando técnicas de estudio de una sola molécula», dijo Rajan Lamichhane, investigador asociado en TSRI y co-primer autor del nuevo estudio con Jeffrey J. Liu, del Instituto Max Planck de Bioquímica (antes de TSRI).
En el nuevo estudio, los científicos incorporaron 2AR en los «nanodiscos», pequeñas partículas que imitan la membrana celular nativa pero sólo contienen una molécula receptora individual. Ellos etiquetaron una sección del receptor con una sonda fluorescente y monitorizaron la intensidad de fluorescencia con el tiempo en un sistema de microscopio sofisticado. La sonda se iluminó cuando el receptor estaba inactivo y se atenuó cuando está activo, dando a los investigadores una manera de seguir la activación en tiempo real.
Los investigadores probaron reacciones 2AR al formoterol, un fármaco anti-asma conocido como un «agonista», o activador, de la señalización de 2AR, y a la droga ICI 118,551, un agonista inverso conocido para suprimir la señalización.
El parpadeo de la sonda reveló varios detalles cruciales sobre 2AR. En primer lugar, los investigadores encontraron que el receptor fluctúa naturalmente entre sus estados activos e inactivos en ausencia de cualquier droga – un fenómeno que los científicos siempre habían sospechado, pero no habían podido probar directamente. El seguimiento del comportamiento de moléculas receptoras individuales reveló estas fluctuaciones por primera vez y estableció el tiempo que el receptor permanece en cada estado. En segundo lugar, la presencia de formoterol no sólo activó 2AR más rápido – que también se detiene 2AR con la desactivación en la misma rapidez.
«Eso fue una sorpresa», dijo Millar, que describe las funciones de «gemelos» de formoterol.
Los investigadores también vieron que ICI 118,551 causó 2AR, desactivando más rápidamente. Juntos, los resultados explican por qué 2AR exhibe alguna actividad de señalización, incluso en ausencia de cualesquiera moléculas de la droga y por qué diferentes fármacos pueden estimular o inhibir la señalización.
Con la nueva tecnología de fluorescencia de una sola molécula en la mano, los investigadores dijeron que el siguiente paso es encontrar moléculas que despierten el mismo comportamiento que el formoterol e ICI 118551 – quizá moléculas que podrían trabajar en diferentes GPCRs a afectar a diferentes enfermedades.
moleculas de drogas
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