Los organismos vivos dependen de las proteínas para su supervivencia. Estas moléculas grandes y complejas están en casi todas las funciones de la vida, pero cuando los genes que codifican para ellas comienzan a mutar, estas funciones comienzan a descomponerse.
Por ejemplo, casi el 30 por ciento de todos los cánceres están mediadas por mutaciones en una proteína llamada RAS, que es la molécula primaria de interés en el laboratorio de Mattos Carla, un profesor recién nombrado de la química en la Facultad de Ciencias. Hasta ahora, «RAS ha sido completamente esquivo como una diana terapéutica», dijo. Un miembro de una clase más amplia de proteínas llamadas GTPasas, RAS promueve la proliferación celular cuando se une a una molécula llamada trifosfato de guanosina, o GTP.
Una vez unidos, RAS puede interactuar con otras proteínas llamadas proteínas efectoras, uno de los cuales es otra proteína de tres letras llamado RAF. Esto pone en marcha una cascada de otras interacciones moleculares que permite a la célula para reproducirse. Esta proliferación celular no se detiene hasta RAS promueve la hidrólisis de GTP a GDP (difosfato de guanosina). Durante décadas, los científicos pensaron que la única forma de controlar este proceso de señalización, y posteriormente cerrar la proliferación, fue a través de otra proteína llamada GAP. Cuando se une a RAS, GAP actúa como un interruptor de apagado al acelerar la hidrólisis. Pero va-rales misterios quedaban. Por un lado, una mutación genética que hace RAS insensible a GAP no resultar en cáncer.
Esto es sorprendente, ya que el cáncer se define por la proliferación celular sin marcar. En este caso, la entiende tradicionalmente GAP mediada interruptor no funciona, y sin embargo, el proceso aún encuentra una manera de cerrar. Hace dos años, el laboratorio de Mattos ‘descubierto un nuevo mecanismo para apagar RAS que está mediada por algo que se llama un «alostérica», o en el sitio remoto, la unión de la proteína. Cuando algo se une allí, RAS, cambios en la estructura, incluyendo la parte que normalmente interactúa con GAP. Esta nueva conformación, estabilizado en presencia de RAF y el sitio alostérico activado, se cree que promueve la hidrólisis de GTP en ausencia de GAP y apagar la señal RAS para la proliferación celular.
Nadie había sospechado la existencia del mecanismo alterno hasta que los resultados Mattos se registraron en 2010. Respaldado por el apoyo de una nueva de tres años, subvención de $ 800.000 de la Fundación Nacional de Ciencia, Mattos y los miembros de su equipo de investigación comenzará a desentrañar los matices de este mecanismo alternativo. Primero en la lista de cosas que hacer es identificar qué molécula se une al sitio alostérico. «No sabemos cuál es el ligando es todavía, pero creemos que es un componente de la membrana», dijo Mattos. Esta teoría está apoyada por el hecho de que RAS hace la mayoría de su trabajo cuando está unido a la pared interior de una célula. Si los investigadores pueden entender este nuevo mecanismo para apagar RAS, podrían proporcionar un nuevo paradigma para el desarrollo de fármacos contra el cáncer.
«Nuestro grupo está proponiendo que debería apuntar estos otros sitios cercanos a la membrana», dijo Mattos. «Si interrumpimos la conversación entre RAS y la interfaz de membrana, también vamos a interrumpir la señalización».
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