Biólogos de la Universidad de California en San Diego han descubierto una sustancia química que ofrece una dirección completamente nueva y prometedora para el desarrollo de fármacos para el tratamiento de trastornos metabólicos como la diabetes tipo 2, un importante problema de salud pública en los Estados Unidos debido a la epidemia de obesidad actual.
Su descubrimiento, detallado en un artículo publicado el 13 de julio en una edición en línea anticipada de la revista Science, en un principio fue una sorpresa debido a que el producto químico que aisló no controla directamente la producción de glucosa en el hígado, sino que afecta a la actividad de una proteína clave que regula los mecanismos internos de la noche de todos los días y las actividades del día, que los científicos llaman nuestro ritmo circadiano o reloj biológico. Los científicos habían sospechado por mucho tiempo que la diabetes y la obesidad podría estar relacionada con problemas en el reloj biológico.
Los ratones de laboratorio con alteración de los relojes biológicos, por ejemplo, suelen ser obesos y desarrollar diabetes. Hace dos años, un equipo dirigido por Steve Kay, decano de la División de Ciencias Biológicas de la Universidad de California en San Diego, descubrió el primer eslabón de bioquímica entre el reloj biológico y la diabetes. Se encontró que una proteína clave, criptocromo, que regula el reloj biológico de las plantas, insectos y mamíferos también regula la producción de glucosa en el hígado y que la alteración de los niveles de esta proteína podría mejorar la salud de ratones diabéticos. Ahora Kay y su equipo han descubierto una pequeña molécula, uno que puede ser fácilmente convertido en una droga que controla los engranajes intrincados moleculares o mecanismos de cronometraje criptocromo de tal manera que se puede reprimir la producción de glucosa por el hígado.
Al igual que los ratones y otros animales, los humanos han desarrollado mecanismos bioquímicos para mantener un suministro constante de glucosa que fluye al cerebro por la noche, cuando no está comiendo o activos de otra manera. «Al final de la noche, nuestras hormonas señal de que estamos en un estado de ayuno», dijo Kay. «Y durante el día, cuando estamos activos, nuestro reloj biológico se cierra las señales de ayuno que le dicen a nuestro hígado para hacer más glucosa porque es cuando estamos comiendo.» La diabetes es causada por una acumulación de glucosa en la sangre, lo cual puede conducir a enfermedades cardíacas, accidentes cerebrovasculares, insuficiencia renal y ceguera. En la diabetes tipo 1, la destrucción de células productoras de insulina en los resultados de páncreas en el azúcar en la sangre. En la diabetes tipo 2, que representa el 90 por ciento de los casos, la resistencia progresiva a la insulina debido a la obesidad u otros problemas, conduce a la hiperglucemia.
Kay y sus colaboradores descubrieron en 2010 que criptocromo juega un papel crítico en la regulación de los tiempos internos de nuestros patrones alimenticios cíclicas, el momento de nuestro ayuno por la noche con nuestra comida durante el día para mantener un suministro constante de glucosa en nuestro torrente sanguíneo. Otros investigadores han descubierto recientemente que criptocromo también tiene el potencial para reducir el azúcar en la sangre de la medicación para el asma mediante el ajuste de la hora del día un paciente toma su medicación. «Hemos encontrado que si aumentamos los niveles de criptocromáticas genéticamente en el hígado que podría inhibir la producción de glucosa por el hígado», dijo Kay. Lo que él y su equipo encontraron en su descubrimiento más reciente fue el de una molécula mucho más pequeña, llamada «KL001» (para el primer compuesto como del Laboratorio de Kay), puede regular la actividad así. Se frenó el reloj biológico por la estabilización de la proteína de criptocromo, es decir, que previno la crypotochrome de ser enviado a la basura celular puede, los proteasomas.
El descubrimiento de KL001 fue fortuito, una completa sorpresa para los científicos que se produjeron a partir de un esfuerzo paralelo en el laboratorio de Kay para identificar las moléculas que alargan el reloj biológico. Hace dos años, Tsuyoshi Hirota, un becario postdoctoral en el laboratorio de Kay descubrieron un compuesto que tuvo el mayor efecto se haya visto en el ritmo circadiano, un producto químico a los biólogos denominaron «longdaysin» porque alarga los relojes diarios biológicas de las células humanas por más de 10 horas .
Continuando con su búsqueda, Hirota reanudó sus esfuerzos para encontrar más productos químicos que se alargaban o ralentizado los ritmos circadianos, lo que permite a los científicos a entender más sobre la química y la intrincada maquinaria genética del reloj biológico. Él y sus colegas en el laboratorio de Kay hizo esto por miles de detección de compuestos a partir de una biblioteca química con las células humanas en los distintos micro-titer pozos en los que se adjunta un gen de la luciferasa de luciérnagas a la maquinaria del reloj biológico, que permite a los científicos para detectar un brillo cada vez que el reloj biológico se activa.
Su expedición de pesca molecular, se acercó con una serie de otros compuestos, uno de los cuales era KL001. «Hemos encontrado otros compuestos que al igual que longdaysin frenó el reloj biológico», dijo Kay. «Pero a diferencia de longdaysin, estos compuestos no inhiben las proteínas quinasas que longdaysin inhibe así que sabíamos que este compuesto se debe trabajar de manera diferente. Lo que necesitaba saber era lo que es este compuesto interactuar con? Y nos sorprendió en absoluto cuando descubrimos que lo que era unión más específicamente a nuestro compuesto, KL001, era la proteína del reloj criptocromo que nuestro laboratorio ha trabajado en las plantas, las moscas y los mamíferos durante los últimos 20 años «. Equipo de Kay se dirigió a los químicos biológicos en el laboratorio de Peter Schultz en el Instituto de Investigación Scripps para caracterizar el compuesto químicamente y comprender mejor cómo afecta a criptocromo para alargar el reloj biológico. «Los estudios bioquímicos nos ha demostrado que previene la KL001 criptocromo de ser degradados por el proteasoma, que fue otro gran sorpresa», dijo Kay.
«En esencia, interfiere con la señal a enviar criptocromo a la basura.» Para entender cómo KL001 trabajado mecánicamente con criptocromo para controlar el reloj biológico, el equipo inició una colaboración con Frank Doyle y su grupo en la UC Santa Barbara. «Ellos construyeron una hermosa modelo matemático de la función criptocromo en el reloj», dijo Kay. «Ese modelo era esencial en lo que nos permite entender la acción del compuesto, porque el reloj biológico es muy complicado. Es como abrir la parte trasera de un Rolex y ver los cientos de diminutos dientes pequeños que están estrechamente integradas». Sobre la base de que el modelo matemático, los científicos predijeron que la adición de KL001 a las células hepáticas de ratón debería estabilizarse criptocromo y que el aumento del nivel de criptocromo podría inhibir la producción de enzimas en el hígado que estimula el proceso de la gluconeogénesis, la generación de la glucosa durante el ayuno. Los experimentos realizados en conjunto con el laboratorio de David Brenner, decano de la Universidad de California en San Diego, la Escuela de Medicina y Vicecanciller de Ciencias de la Salud, confirmó que la predicción para ser verdad.
«En las células hepáticas de ratón», dijo Kay, «demostramos que que KL001 inhibe la expresión de genes para la gluconeogénesis que es inducida cuando son expuestos a la hormona glucagón, que promueve la producción de glucosa por el hígado. Es una hormona que todos producen en estados de ayuno. Y nuestra compuesto, de una manera dependiente de la dosis, inhibe la gluconeogénesis hepática, la producción real de la glucosa por las células del hígado. » Kay dijo que el siguiente paso para el grupo de investigación es entender cómo las moléculas KL001 y similares que afectan la función criptocromo en los sistemas de vida, como tiene los ratones de laboratorio. Los científicos también planean investigar cómo estos compuestos afectan otros procesos además del hígado que puede atar el reloj biológico de las enfermedades metabólicas. «Como con cualquier otro descubrimiento sorprendente», señala, «esto abre la puerta a más oportunidades para nuevas terapias que hay actualmente se puede imaginar.»
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