La re-utilización de fármacos – determinar si un fármaco aprobado para tratar una enfermedad puede ser eficaz contra otras condiciones – se ha convertido en un foco importante de investigación, con el objetivo de ahorrar tiempo y dinero en la búsqueda de nuevos medicamentos. Ahora, un estudio revela que un fármaco utilizado para tratar cánceres de riñón y estómago podría ser eficaz para reducir la debilidad muscular en pacientes con una forma de distrofia muscular.
El doctor Robert Knight, de la División de Desarrollo Craneofacial y Biología de Células Madre del King’s College del Instituto de Odontología de Londres, sugiere que el medicamento para el cáncer – llamado Sunitinib – puede mejorar la debilidad muscular en pacientes con Distrofia Facioscapulohumeral (FSHD).
Los investigadores publicaron recientemente sus hallazgos en la revista eLife.
La FSHD es una forma de distrofia muscular caracterizada por una debilidad muscular, más comúnmente en la cara, los hombros y los brazos, aunque también puede afectar a la pelvis, las caderas y las piernas.
El inicio de la FSHD generalmente ocurre en la adolescencia. Los síntomas tempranos pueden incluir una espina dorsal curvada, los hombros «alados», y la inhabilidad de cerrar totalmente los ojos, de silbar, o de sorber a través de una paja. Los pacientes también pueden experimentar pérdida de la audición, dolor ardiente en los músculos y fatiga crónica.
Estimaciones sugieren que 1 de cada 20.000 personas en los Estados Unidos tienen la FSHD, con alrededor del 95% de los casos representados por FSHD1 – causado por el acortamiento de D4Z4 en las regiones de ADN, en el cromosoma 4.
En la actualidad, no hay medicamentos que pueden mejorar la fuerza muscular en pacientes con la FSHD, sólo medicamentos que pueden aumentar la masa muscular. Sin embargo, el Dr. Knight y su equipo creen que el Sunitinib podría ser un posible candidato para el primero.
Sunitinib y FSHD
Sunitinib es un medicamento aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del carcinoma de células renales – una forma de cáncer de riñón – y Tumores del Estroma Gastrointestinal (GIST), tumores del estómago, o intestino.
El fármaco actúa bloqueando el receptor Tirosina Quinasa (RTK), que es un tipo de mensajero químico que instruye a las células cancerosas a crecer.
En su estudio, el Dr. Knight y el equipo señalan que un tipo de RTK – re-ordenado durante la transfección (RET) – está regulado positivamente en las células madre formadoras de músculo, o mioblastos, que expresan una proteína llamada DUX4. Esta proteína está codificada por el gen DUX4, situado en la región D4Z4 implicada en la FSHD.
En la FSHD, la región D4Z4 es hipometilada, lo que significa que hay una reducción en el número de grupos de metil necesarios para «silenciar» genes, incluyendo DUX4. Esto aumenta la actividad de DUX4, que se cree que promueve la actividad en otros genes que dañan las células musculares.
Con esta información en mente, los investigadores plantearon la hipótesis de que mediante el uso de sunitinib para bloquear RTK en las células musculares, podrían inhibir la actividad RET y disminuir la expresión DUX4, lo que podría reducir el daño de las células musculares.
Sunitinib reprimió la señalización RET para reducir el daño de las células musculares
Para probar su teoría, el equipo primero sobre-expresó DUX4 en mioblastos de ratones. Esto llevó a un alta regulación de RET, que el equipo dice indica que RET juega un papel en la FSHD. La sobre-expresión de DUX4 en los mioblastos humanos produjo el mismo resultado.
A continuación, los investigadores aplicaron sunitinib a los mioblastos que expresan DUX4 de ratones, así como a los mioblastos que expresan DUX4 de pacientes con la FSHD.
Los investigadores descubrieron que el fármaco contra el cáncer suprimía la actividad RET tanto en los mioblastos de los roedores como en los humanos, reduciendo la expresión de DUX4 y disminuyendo el daño de las células musculares.
«Específicamente, el bloqueo de la señalización RET mediada por DUX4 aumenta la diferenciación miogénica, dando una mayor visión de la patología molecular de DUX4 y destacando la señalización de RET como potencial fármaco objetivo», explican los autores.
En general, el Dr. Knight y sus colegas dicen que sus hallazgos sugieren que el sunitinib puede ser eficaz para mejorar la fuerza muscular en pacientes con FSHD.
Dado que el fármaco ya está aprobado para el tratamiento del cáncer, su seguridad ya ha sido establecida, lo que significa que la aprobación de sunitinib como tratamiento para FSHD puede estar bien a la vista.
«Las distrofias musculares son una colección intratable de enfermedades que resultan en la pérdida progresiva de la movilidad y, a menudo, la muerte prematura, y afectan a millones de personas en todo el mundo.
El descubrimiento de que un tratamiento anti-canceroso aprobado puede ser útil para mejorar la capacidad de las células madre para reparar el músculo en un tipo de distrofia muscular que afecta a los músculos de la cara y del hombro, y ofrece una nueva ruta para terapias putativas para muchos pacientes», explicó el Dr. Robert Knight.
Los investigadores ahora planean investigar cómo el Sunitinib podría mejorar la capacidad de formación muscular de los mioblastos tomados de pacientes con la FSHD.
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