Comprender cómo los tumores de pulmón sobreviven y crecen conduce a un nuevo tratamiento innovador.
El cáncer de pulmón es ahora la principal causa de muerte por cáncer en los Estados Unidos, responsable de casi 160,000 muertes cada año.
Muchos son impulsados por el oncogen KRAS. KRAS es un gen esencial, pero en su forma mutante, es un paso importante en la generación de muchos tipos de cáncer.
Durante más de 30 años, el oncogén KRAS ha sido un foco de investigación. Encontrar una forma de eliminar sus dientes sería fundamental en el tratamiento de una variedad de cánceres.
Como parte de este esfuerzo, en lugar de dirigir el gen directamente, algunos científicos se han centrado en las vías que están relacionadas con el gen errante.
Una vía de interés se centra en la insulina y el factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1). Esta vía ayuda a regular la absorción de nutrientes en la célula, proporcionándole la energía y los ingredientes crudos que necesita para crecer.
Si el suministro de combustible de la célula tumoral pudiera cortarse, su marcha hacia adelante podría detenerse. Sin embargo, no está claro si los oncogenes de KRAS dependen de esta vía particular y, en ensayos clínicos, los resultados no han sido alentadores.
De hecho, un estudio en ratones descubrió que los tumores de pulmón se volvían más agresivos una vez que se suprimía la ruta.
Sin inmutarse, un equipo del Boston Children’s Hospital en Massachusetts utilizó un nuevo enfoque. En el estudio con ratones mencionado anteriormente, la vía de señalización de insulina / IGF-1 solo se cerró parcialmente. En el último estudio, sin embargo, se utilizó una técnica genética que lo cerró por completo.
Para hacer esto, los científicos cruzaron dos cepas de ratones genéticamente modificados. El primero es un modelo bien utilizado para el cáncer de pulmón impulsado por KRAS, y el otro es un ratón utilizado para estudiar la diabetes que carece de señalización de insulina / IGF-1.
En el modelo de ratón con diabetes, la vía de insulina / IGF-1 no está encadenada por la eliminación de dos genes: Irs1 e Irs2. Estos codifican proteínas «adaptadoras», que son esenciales para el buen funcionamiento de la vía de la insulina / IGF-1.
«Nuestro estudio utiliza una forma sólida para bloquear la señalización de insulina / IGF-1 y aborda una cuestión de larga data en el cáncer de pulmón KRAS-mutante. Cuando utilizas la genética, los resultados pueden ser más concluyentes».
Autor principal del estudio Nada Kalaany, Ph.D., profesor asistente en Harvard Medical School, Boston, MA
Utilizando su nuevo modelo, los científicos demostraron que al suprimir las dos proteínas adaptadoras, la señalización de insulina / IGF-1 se bloquea y los tumores de pulmón se suprimen significativamente:
«Casi todos los animales en este modelo de cáncer de pulmón generalmente mueren dentro de las 15 semanas de la activación de KRAS», dice Kalaany. «Pero, los que perdieron tanto Irs1 como Irs2 estaban completamente bien, casi no vimos tumores entre las 10 y 15 semanas».
Este hallazgo es importante porque los medicamentos que bloquean la señalización de insulina / IGF-1 ya están en uso y disponibles gratuitamente.
Los resultados se publican esta semana en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias. Si bien los hallazgos preliminares son esperanzadores, los investigadores sabían que había más trabajo por hacer; el cáncer es una enfermedad compleja y siempre cambiante con una habilidad aterradora para eludir las intervenciones médicas.
Para observar si las células cancerosas pudieron navegar alrededor de este nuevo obstáculo, el equipo dejó que los animales vivieran más tiempo para ver qué sucedía después.
Como explica Kalaany, «[S] suficiente, alrededor de las 16 semanas, empezamos a ver algunos tumores. Entonces, preguntamos cómo podían estas células tumorales superar la pérdida de Irs1 e Irs2».
La respuesta se encontró en los niveles de bloques celulares esenciales: aminoácidos. Las células tumorales que carecían de las proteínas adaptadoras no pudieron mover los aminoácidos a sus células, a pesar de una abundante provisión fuera de la célula.
«Los factores de crecimiento, como el IGF-1, le dicen a las células que los nutrientes están presentes», dice Kalaany, «de modo que cuando suprimes su señalización, las células tumorales no absorben los aminoácidos y piensan que están hambrientos».
«Pero encontramos que las células tumorales pueden compensar esto y descomponer sus propias proteínas para generar aminoácidos».
Entonces, los tumores impulsados por KRAS arrojaron una bola curva: una vez más, habían descubierto una solución alternativa. Al desintegrarse, en un proceso conocido como autofagia, pueden generar la materia prima que necesitan para prosperar.
Los investigadores, sin embargo, estaban un paso por delante.
Los medicamentos que inhiben la degradación de proteínas ya están disponibles. Estos incluyen la cloroquina, que actualmente está involucrada en una serie de ensayos de medicamentos contra el cáncer, y bortezomib, que bloquea los proteasomas (estructuras de digestión de proteínas) y ya se utiliza para tratar el mieloma.
Cuando los dos extremos del ataque se combinaron, los resultados fueron más que alentadores. Descubrieron que las células tumorales que carecían de Irs1 e Irs2 no crecían bien y, cuando se agregaban los inhibidores, el crecimiento se detenía casi por completo.
Ahora se necesitarán más estudios para comprender cómo estos dos tipos de drogas podrían interactuar en un paciente. Sin embargo, este es un avance considerable, y los investigadores están entusiasmados de llevarlo a la siguiente fase.
«Nuestro trabajo trata de identificar las dependencias metabólicas y las vulnerabilidades en los tumores», dice Kalaany. «Si identificamos colaboradores, nos encantaría tener un ensayo clínico en cáncer de pulmón de células no pequeñas que combine inhibidores de IGF-1 con inhibidores de la autofagia o inhibidores del proteasoma».
Al probar hasta el punto de ruptura cada parte del kit de supervivencia de una célula tumoral, los investigadores vencerán algún día al cáncer.
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