Una nueva investigación por parte de equipos españoles, ahonda aún más en el deseo común de encontrar una cura para el cáncer, y además están por materializar ese deseo, ya que están descubriendo las formas y necesidades del propio cáncer para desarrollarse. En pocas palabras, si quieres derrotar a tu enemigo, primero y antes de todo, debes conocerlo.
Según se sabe por investigaciones anteriores, reducir los niveles de antioxidantes en las células que causan el cáncer de páncreas puede ser un factor determinante para eliminar los tumores, y ahora está siendo corroborado por el equipo del Cold Spring Harbor Laboratory (Estados Unidos).
En el equipo de investigación del Departamento de Oncología de la Clínica Universidad de Navarra y del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), está el Dr. Mariano Ponz-Sarvisé, que es especialista de la CUN y del CIMA y también ha formado parte del equipo del Cold Spring Harbor Laboratory (EE.UU.) que ha realizado el presente estudio.
El descubrimiento abre la posibilidad, según publican los autores en la revista ‘Cell’, de crear una nueva estrategia de tratamiento para esta enfermedad en la que menos del 5% de los afectados sobrevive a partir de los 5 años del diagnóstico.
Con la utilización de nuevas tecnologías de organoides de páncreas (aglomeraciones esféricas de células pancreáticas, cultivadas en sistemas de andamios 3D, obtenidas de pacientes con cáncer de páncreas y de muestras de páncreas sanos) como plataforma terapéutica, facilitó el descubrimiento de una combinación de dos fármacos como tratamiento que mostró ser eficaz en ratones.
El doctor Ponz-Sarvisé ha establecido en el CIMA una línea de trabajo para impulsar el estudio de organoides y continuar así con las investigaciones iniciadas en el laboratorio americano, ya que con el uso de esta plataforma busca potenciar el uso de nuevos modelos que faciliten su posterior migración a las investigaciones clínicas que pudieran efectuarse en la Clínica de la Universidad de Navarra.
Se conoce que un incremento en los niveles de antioxidantes en el organismo tiende a prevenir el cáncer, pero este grupo de investigadores ha conseguido demostrar que, en el contexto específico de las células pancreáticas malignas o premalignas, lo último que se debería hacer es elevar los niveles de antioxidantes, dado que los agentes oxidantes y antioxidantes se generan en cada célula y se mantienen en un equilibrio muy preciso en tejidos sanos.
En este sentido, los investigadores, dirigidos por el profesor David Tuveson, han asegurado que en el caso de células tumorales que están proliferando, eso es un caso especial, ya que en las células malignas, pese a mantenerse ese equilibrio, los niveles de oxidación son más altos que en las células normales.
Por tanto, tal y como han mostrado, si el equilibrio entre moléculas pro y antioxidantes se tambalea, el mayor nivel de oxidación en dichas células dará como resultado que las células malignas mueran debido a una oxidación excesiva.
El Suicídio de las Células
Como mecanismo de defensa, cuando las células detectan una oxidación excesiva, se suicidan debido a un programa integrado, llamado apoptosis, por lo que una forma de aumentar la oxidación en las células cancerosas es disminuir los niveles de antioxidantes.
Con el fin de hallar la forma en la que disminuir estos niveles sin perjudicar a las células sanas, los científicos se centraron en una proteína llamada NRF2, la cual es un factor de transcripción (proteína que regula la actividad de otros genes) que se considera un regulador maestro del estrés oxidativo, algo como uno de los interruptores que se pueden manipular para alterar el equilibrio entre la oxidación y la reducción en las células cancerosas.
Cuando NRF2 está activa, las células sintetizan una sustancia química llamada glutation, un importante antioxidante. Por eso, los expertos pensaron en reducir o anular la actividad de NRF2 para desactivar esta sustancia química. Pero anular NRF2 no es tan sencillo.
Primero porque obtener drogas que inhiban los factores de transcripción es muy difícil y segundo porque al tener un papel en la regulación de varios cientos de genes diferentes, no se puede eliminar sin afectar a muchos otros procesos importantes para las células, lo que ha sido afirmado por los investigadores.
Para conseguir conocer de forma específica el efecto de los inhibidores, los científicos establecieron un planteamiento distinto. Gracias al panel de organoides de páncreas fueron capaces de observar qué sucede cuando NRF2 se elimina por completo.
El ensayo se realizó en organoides normales, precancerosos y cancerosos del páncreas. Los organoides precancerosos portan mutaciones en el gen celular KRAS, aberrante en casi todos los cánceres pancreáticos humanos. Los organoides cancerosos portan además una mutación más que inactiva del potente gen supresor de tumores p53. Estas dos mutaciones (en KRAS y en p53) están presentes en la mayoría de los tumores malignos humanos.
Con estos experimentos, el equipo comprobó que cuando NRF2 no está presente, la maquinaria celular que traduce los mensajes de los genes en proteínas (síntesis de proteínas) es muy sensible a las fluctuaciones en el equilibrio entre oxidantes y antioxidantes. Sin embargo, la síntesis de proteínas no se veía afectada en las células normales del páncreas.
Este fenómeno se llama ‘letalidad sintética’ y se produce cuando una condición que afecta tanto a las células sanas como a las enfermas es letal sólo para las células enfermas. «Tras descubrir esta diferencia entre células sanas y enfermas el objetivo que nos propusimos fue darle un uso terapéutico para potencialmente obtener una aplicación clínica», explicó Ponz-Sarvisé.
Hasta ahora los inhibidores de AKT, administrados solos, han producido modestos beneficios de supervivencia en modelos de ratones y pacientes humanos. El inhibidor de AKT, está diseñado para inhibir el inicio de proceso de traducción que conduce a la síntesis de proteínas. Por otro lado BSO es una molécula que inhibe la síntesis de ‘glutation’, un antioxidante.
«Al usarlos de forma conjunta queríamos intentar generar una combinación que aumentara su posible eficacia. La estrategia era imitar bioquímicamente qué pasaría si fueran capaces de noquear o reducir los niveles de NRF2 en las células cancerosas. Aquí es donde nuestro sistema organoide de páncreas se mostró tan valioso. Hemos sido capaces de probar esta idea y vemos que este enfoque era sintéticamente letal, porque aumentó la capacidad de matar las células del inhibidor de AKT, si bien la sinergia no se generaba en las células del páncreas normales. En otras palabras, las células del páncreas normal no fueron afectadas por el tratamiento», explicaron los investigadores.
Dúo de Fármacos
Al observar los resultados obtenidos en los organoides, los investigadores decidieron dar un paso más allá y usar dicha combinación en ratones geneticamente modificados con cáncer de páncreas, observando que eran capaces de aumentar la supervivencia de los ratones tratados con la combinación.
El enfoque utilizado en este estudio es potencialmente aplicable a otros cánceres en los que las mutaciones en KRAS están en el camino hacia la malignidad, como algunos subtipos de cáncer de pulmón, colon o mama. Y es en esta línea de investigación en la que el doctor Ponz-Sarvisé, en colaboración con el doctor Silvestre Vicent, continúa con la experimentación en organoides ya iniciada en el CIMA.
