Los investigadores que investigan la forma en que el cáncer de mama HER2-positivo se vuelve resistente al tratamiento han hecho un descubrimiento sorprendente en relación con cómo se desarrolla esta resistencia. Sin embargo, es posible que también han descubierto una manera de prevenir esta resistencia se manifieste por completo.
El estudio, publicado en Cell Reports revela una nueva terapia de combinación que implica el lapatinib, un fármaco comúnmente usado y un nuevo fármaco experimental llamado inhibidor bromodomain BET cuya función es alterar la expresión de ciertos genes.
Inhibidores BET bromodomain se demostraron a prevenir el desarrollo de resistencia a lapatinib en líneas celulares de cáncer de mama HER2-positivo humano.
«Los tratamientos de combinación en la actualidad se están probando en diferentes modelos de ratón de cáncer de mama», explica el autor principal Gary Johnson, PhD. «Nuestro objetivo es crear un nuevo tipo de terapia que podría ayudar a los oncólogos hacen que la respuesta al tratamiento más duradero y duradero para los pacientes con cáncer de mama.»
Alrededor del 15-20% de los diagnósticos de cáncer de mama pertenecen al subtipo HER2-positivo. La terapia estándar sólo funciona bien en un tercio de los pacientes con esta forma de cáncer, e incluso entonces la resistencia finalmente se desarrolla en la mayoría de estos pacientes.
Este es un problema típico que enfrentan los tratamientos que se dirigen a las quinasas – proteínas específicas que son esenciales para las actividades celulares, tales como el movimiento y la división, y también impulsan el crecimiento de tumores. En esta forma de cáncer, HER2 es la quinasa primaria responsable del crecimiento de tumor.
El lapatinib actúa bloqueando HER2, pero cuando lo hace, las células cancerosas utilizan otras quinasas que encontrar una manera alrededor de la obstrucción. En primer autor del artículo de Tim Stuhlmiller, Ph.D, se propuso determinar la actividad quinasa a través de un grupo de células y evaluar lo que ocurrió cuando las células cancerosas HER2-positivos fueron tratadas con lapatinib.
Cada línea celular desarrollado una resistencia a la droga, pero la manera en que ocurrió fue sorprendente. Stuhlmiller explica:
«Fue increíble. Nos pareció que este masivo sobre regulación de muchas quinasas diferentes que podrían o bien reactivar el HER2 principal vía de señalización o de derivación por completo. De hecho, descubrimos que se desregula casi el 20% de todo el perfil de expresión génica de las células cuando tratar las células con lapatinib «.
Las quinasas que respondieron no eran las mismas quinasas de la línea celular de la línea celular, lo que sugiere que hay una variedad de maneras células cancerosas HER2-positivo pueden reaccionar y superar el bloqueo de HER2. La implicación de un número tan grande de diferentes quinasas es problemático para los investigadores que intentan desarrollar formas eficaces de tratamiento.
‘Hemos bloqueado antes de que pudiera suceder »
«Debido a problemas de toxicidad, no se podía inhibir todas estas quinasas que potencialmente ayudan a las células cancerosas compensan en la cara de un inhibidor de HER2», explica Stuhlmiller. «Cuantos más medicamentos que tratan de usar, más tóxico que sería para los pacientes y menores las personas de dosis serían capaces de tolerar.»
Sin embargo, este no fue el final de la historia. Los investigadores descubrieron que podían usar una droga totalmente diferente para evitar la respuesta quinasa para lapatinib antes de que incluso había comenzado. Inhibidores de BET bromodomain pertenecen a una nueva clase de fármacos que se dirigen a proteínas implicadas en la transcripción de genes – un proceso que conduce a la creación de enzimas tales como quinasas.
Los investigadores probaron una serie de inhibidores BET bromodomain, con uno ya se está utilizando en ensayos clínicos de medicamentos para tratar el cáncer de la sangre y la leucemia. Durante estas pruebas, descubrieron que el fármaco altera la transcripción de genes de muchas de las quinasas implicadas con la resistencia.
Cuando un inhibidor bromodomain BET se combinó con lapatinib, no sólo fue la quinasa HER2 bloqueado pero la respuesta masiva quinasa que previamente se había observado que no ocurrió, lo que lleva a la muerte de las células cancerosas.
«Hemos bloqueado antes de que pudiera pasar», explica Stuhlmiller. «En las cinco líneas celulares analizadas, no hay células cancerosas que quedan porque la terapia de combinación bloqueado su crecimiento. En esencia, hemos hecho la actividad de lapatinib duradera.»
Los investigadores están tratando de replicar estos resultados en modelos animales de cáncer de mama HER2-positivo. Además, el equipo está estudiando los efectos de los inhibidores de la BET bromodomain sobre otras formas de cáncer de mama como el cáncer de mama triple negativo, que es notoriamente difícil de tratar.
«Creemos que las drogas de la enzima de metas epigenéticas serán claves para prevenir la resistencia arraigada en la reprogramación kinome, con lo que la acción de los inhibidores de la quinasa duraderos», concluyen los autores. «Con al menos cuatro inhibidores BET bromodomain en los ensayos clínicos, pruebas de un inhibidor bromodomain BET para bloquear las respuestas adaptativas inducidas con inhibidores de la quinasa es una posibilidad.»
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