En los últimos años, la atención científica se ha centrado cada vez más lejos del conocido código de ADN, mirando hacia la forma en que el ADN está empaquetado y las proteínas que inter-actúan con él. Estos llamados factores epigenéticos son heredables, reversibles y muy influyentes.
Durante las últimas décadas, la epigenética se ha convertido en un tema científico caliente.
Con posibles funciones en el cáncer, los trastornos neuropsiquiátricos y trastornos del sistema inmune, no es de extrañar que la epigenética está atrayendo la atención de forma tan intensa.
La forma en que se expresan los genes es muy compleja – requiere la coordinación infinitamente detallada de múltiples jugadores moleculares.
La epigenética crea una capa adicional de complejidad que los investigadores sólo ahora están empezando a entender.
Cada célula de nuestro cuerpo (excepto unas pocas) contiene exactamente el mismo ADN. Sin embargo, no todas las partes del ADN están activas al mismo tiempo. Una célula de hígado, por ejemplo, tendrá diferentes porciones de ADN «encendido» respecto a una célula de la piel o de las células musculares, por mencionar algunas.
Los mecanismos epigenéticos son responsables de garantizar la correcta información del ADN que se expresa en cada tipo celular específico.
Del mismo modo, a lo largo de nuestra vida, ciertos genes pueden ser silenciados o se expresan en determinado momento. Estas fluctuaciones en la tasa de expresión pueden ser influenciadas por una multitud de acontecimientos de la vida, o de los comportamientos – por ejemplo, en el momento actual que vivimos, la contaminación ambiental, el envejecimiento y el ejercicio.
Con los años, las palabras «epigenesis» y «epigenética» se han utilizado para referirse a diversos – y en ocasiones se solapan – aspectos de la biología. Bastante recientemente, se ha alcanzado un consenso sobre su significado.
En 2008, en una reunión de Cold Spring Harbor, la confusión se aclaró una vez por todas. Se propuso una definición para «epigenética», que se discutió y se aceptó – por lo menos hasta elmomento:
«Un fenotipo hereditario de forma estable como resultado de cambios en un cromosoma y sin alteraciones en la secuencia de ADN.»
Un fenotipo de un organismo es el cuadro completo de sus características o rasgos – cualquier aspecto de su estructura ósea, de sus procesos bioquímicos, de su comportamiento, o el color de sus ojos.
Por supuesto, el fenotipo de un organismo se ve afectado por su código genético. Sin embargo, como la investigación sobre la epigenética ha desarrollado y avanzado, los científicos han descubierto que algunos rasgos pueden ser desarrollados y se transmiten de generación en generación sin ningún cambio en la secuencia de genes (genotipo).
A primera vista, esto parece ser un cambio de juego, y, que realmente es – un cambio en el fenotipo sin un cambio en el genotipo.
La investigación epigenética ha demostrado que un factor ambiental – los que viven en un ambiente lleno de humo, por ejemplo – puede realizar cambios en ciertos aspectos de la forma en que funcionan los genes (pero no los mismos pares de bases), que después pasan a las generaciones futuras.
Una analogía basada en una película podría ayudar a entender el papel de la epigenética: si imaginamos que la duración de la vida humana correspondiera a una película de larga duración, las células son los actores y actrices. El ADN es el guión, diciendo a los actores qué hacer. Las palabras en el guión son la secuencia de ADN, y las direcciones de escena en el guión que ofrecen un comando específico para los actores son los genes.
En este escenario, la epigenética es el director. La secuencia de comando puede seguir siendo la misma, pero el director tiene la facultad de remover ciertas escenas o secciones de diálogo.
Los cambios epigenéticos alteran la forma en que se activan determinados genes, pero no la secuencia del código de ADN. Esto puede ocurrir en un número de maneras, y para entenderlos, es muy útil saber un poco acerca de las estructuras moleculares implicadas:
La cromatina se compone de proteínas, ARN y ADN – que es de lo que los cromosomas se componen. En el núcleo de las células, el ADN y sus proteínas asociadas se almacenan en la forma de la cromatina.
Cualquier proceso relacionado con el ADN, como la replicación, tiene lugar mientras que el ADN se almacena como la cromatina, en lugar de en el ADN en su forma desnuda.
Dentro de la cromatina, algunos de los jugadores más importantes son las histonas. El ADN se envuelve y se enrosca alrededor de estas proteínas, lo que le permite ser empaquetado y se mantiene en los límites relativos de núcleo de la célula. A menudo se dice que se asemejan a las cadenas, con las cadenas de ADN envuelto alrededor de ellas.
Aunque fuertemente empaquetada, las histonas permiten que el ADN pueda ir a través de la replicación y la reparación y aún manteniendo su estructura.
Un nucleosoma es la subunidad fundamental de la cromatina, la protección de las delicadas hebras de ADN. Cada nucleosoma consiste en un núcleo de ocho proteínas histonas y un tramo de ADN.
A diferencia de la mayoría de las proteínas globulares, las histonas tienen «colas» largas que sobresalen de los nucleosomas. Estas estructuras en forma de cola de retención ayudan a los grupos de nucleosomas a estar juntos y también sirven como el lienzo para la influencia epigenética.
Las colas de las histonas pueden someterse a una serie de modificaciones químicas, incluyendo acetilación, metilación, y la fosforilación. Estas alteraciones de la cola epigenética tiene un efecto sobre la forma en que se replica y repara el ADN.
Las colas de las histonas son sólo una región en la que la epigenética pueden influir en los procesos de ADN. Por ejemplo, los llamados complejos de remodelación de la cromatina pueden ajustar temporalmente la forma condensada de cromatina condensada – al menos fuertemente la cromatina se empaqueta, más fácil es para las proteínas de acceso al ADN y llevar a cabo la replicación u otros cambios.
En resumen, la forma en que una celda activa o lee el código de ADN se puede modificar cambiando la forma en que se envasa. No hay necesidad de modificar el orden del código del ADN para realizar cambios en el fenotipo del organismo.
Estos mecanismos epigenéticos, incluyendo la metilación, los cambios en las histonas, y alteraciones de nucleosomas son heredables y se hace referencia como el epigenoma.
El aspecto más estudiado de la epigenética es el papel de la metilación. En palabras breves, la metilación es un proceso donde se añaden grupos de metilo al ADN; más a menudo, esto tiene el efecto de reprimir la transcripción de genes (la primera etapa de la replicación del ADN, donde el ADN se copia en ARN).
Un estudio realizado en 1969 fue el primero en sugerir que la metilación del ADN podría ser importante en el funcionamiento de la memoria a largo plazo. Desde entonces, lentamente se está entendiendo la importancia de la metilación y su papel en una serie de enfermedades.
La evidencia que se ha reunido en los últimos años es que demuestra que la pérdida de control epigenético sobre los procesos inmunes complejas podría contribuir a enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, la metilación anormal de las células T ha sido medida en los pacientes con lupus – una enfermedad autoinmune caracterizada por la inflamación y daño múltiple de órganos.
Otros estudios también han demostrado que la metilación podría ser importante en la artritis reumatoide, otra condición autoinmune.
Ciertos trastornos psiquiátricas, autistas, y neurodegenerativas, parecen tener un componente epigenético que implica la metilación – en particular, las metiltransferasas de ADN (DNMT), una familia de enzimas implicadas en la metilación de ADN.
Otros estudios han encontrado un posible papel de la metilación en la enfermedad de Alzheimer. En un estudio se observó que incluso en los cerebros de pacientes de Alzheimer que aún no se habían desarrollado los síntomas, los genes asociados con la enfermedad de Alzheimer se habían metilado diferente a los cerebros normales.
El papel de la metilación en el autismo también se ha planteado. Las autopsias de cerebros autistas mostraron una deficiencia en MECP2 (proteína de unión a metil CpG 2), un miembro de una familia de proteínas que se unen al ADN metilado y los activa.
El cáncer se sabe que tiene un fuerte componente genético. Ahora se piensa que los factores epigenéticos tienen una profunda implicación e influencia sobre diversos aspectos de su progresión.
En 1983, el cáncer fue la primera enfermedad humana a estar vinculada a la epigenética. Los investigadores encontraron que los genes dentro de células de cáncer colorrectal fueron significativamente menos metilados que el tejido normal.
Ahora se sabe que muy poco de metilación puede crear inestabilidad en los cromosomas y activar oncogenes; y el exceso de metilación puede iniciar el silenciamiento de los genes responsables de la supresión de tumores.
Debido a que la epigenética implica cambios reversibles a los aspectos de la cromatina, nuestra comprensión de su papel en varias enfermedades podría conducir a nuevos tratamientos innovadores. Un estudio publicado en la Carcinogénesis en 2009, dice:
«El hecho de que las aberraciones epigenéticas, a diferencia de las mutaciones genéticas, son potencialmente reversibles y se pueden restaurar a su estado normal mediante una terapia epigenética, hace este tipo de iniciativas prometedoras y terapéuticamente relevantes.»
La epigenética, como un campo de estudio, se encuentra todavía en su infancia. Debido a su amplia influencia en la salud y la enfermedad, los hallazgos de la investigación que desova es probable que sean perspicaces. Sólo el tiempo dirá cuánto la epigenética podrá influenciar sobre nosotros y nuestra descendencia, y el grado de influencia que la ciencia médica eventualmente tendrá sobre ella.
la acetilacion y metilacion en las colas de las histonas permiten que el adn se una fuertemente al nucleosoma
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