Un equipo de investigación dirigido por el Instituto La Jolla de Alergia e Inmunología ha descubierto el mecanismo que permite a las células T CD4 asumir el papel más agresivo de las células T asesinas en el montaje de un ataque inmune contra los virus, tumores cancerosos y otras células dañadas o infectadas. El hallazgo, realizado en colaboración con investigadores del Instituto RIKEN en Japón, podría permitir el desarrollo de fármacos más potentes para el SIDA, el cáncer y muchas otras enfermedades con base en el uso de este mecanismo para desencadenar grandes ejércitos de células T citotóxicas contra células infectadas o dañadas.
Las células T auxiliares CD4, que normalmente ayudan a otras células del sistema inmune durante la infección, y CD8 células T asesinas, que atacan directamente y eliminan las células infectadas, son dos de las células más importantes del cuerpo para la defensa inmune contra enfermedades. Estudios previos de investigación han demostrado que las células T auxiliares pueden convertirse en células asesinas en algunos casos.
Sin embargo, el mecanismo de acción específico que permite que esto ocurra no se conocía hasta ahora. «Hemos identificado el interruptor molecular que permite a las células T CD4 para anular su programación como células auxiliares y se transforman en citolítica (asesino) las células», dijo el científico del Instituto La Jolla y el co-líder Hilde Cheroutre, Ph.D.
«Nuestro equipo también demostró que estas células T auxiliares transformados representan una población separada y distinta de las células. Ellos no son un subconjunto de TH-1 células auxiliares como se pensaba.» Jay A. Berzofsky, MD, Ph.D., jefe de la Subdivisión de la vacuna en el Centro de Cáncer del Instituto Nacional para la Investigación del Cáncer, llamado. Encontrar «un gran avance» que proporciona una nueva comprensión sobre el linaje de la célula y los mecanismos básicos Dr. Berzofsky fue uno de los investigadores cuyo trabajo en la década de 1980 demostró por primera vez que las células helper podría convertir a las células asesinas.
«La comprensión de cómo estas células se derivan y lo que les lleva a pasar de los linfocitos T a las células T citolíticos es un paso importante para aprender a manipularlos en la enfermedad», dijo, y señaló que podría conducir a nuevos enfoques «, ya sea para convertir estas células apagado en la enfermedad autoinmune o enciéndalos en las enfermedades infecciosas «.
Agregó que el hallazgo también podría tener implicaciones importantes en el cáncer. «Necesitamos toda la maquinaria citolítica que podemos llegar a tratar de destruir cánceres», dijo. «Si podemos aprender a encender, yo creo que es razonable para creer que estos linfocitos T citolíticos pueden desempeñar un papel importante en el control del cáncer».
Los hallazgos fueron publicados hoy en Nature Immunology en un artículo titulado «reprogramación transcripcional de CD4 linfocitos T maduros genera distintas MHC de clase II restringidos por los linfocitos T citotóxicos.» Dr. Cheroutre es co-autor del estudio junto con el Dr. Ichiro Taniuchi del Centro de Investigación RIKEN de Alergia e Inmunología en Yokohama, Kanagawa, Japón.
Los primeros autores del artículo son: Mohammad Mushtaq Husain, Ph.D., del Instituto La Jolla, Daniel mucida, Ph.D., anteriormente del Instituto La Jolla, ahora en la Universidad Rockefeller, Femke van Wijk, Ph.D. , anteriormente del Instituto La Jolla, ahora en el Centro Médico Universitario de Utrecht, Países Bajos, y Muroi Sawako, del Instituto RIKEN. Mitchell Kronenberg, Ph.D., Instituto La Jolla presidente y director científico, dijo que el estudio refleja la exitosa colaboración entre el Instituto de La Jolla y RIKEN en Japón, que han unido sus esfuerzos en una serie de proyectos a lo largo de los años.
En el estudio, los investigadores encontraron que un factor de transcripción determinado, que son moléculas en el núcleo de la célula que el control de la actividad de las células, continuamente suprime el asesino linaje de células T en células T auxiliares. Utilizando ratones, el equipo demostró que desactivar este factor de transcripción (ThPOK) permitió a las células auxiliares en las áreas periféricas del cuerpo, como la sangre, el bazo y el intestino, para anular su programación original para convertirse en células T asesinas.
«Si bien nuestro trabajo se centró en los intestinos, se encontró que las células T auxiliares en todos los tejidos del cuerpo tienen el potencial de convertirse en células asesinas en respuesta al reconocimiento de antígenos virales, tumor u otra en el contexto de citoquinas tales como IL-15, «dijo el Dr. Cheroutre. Jonathan Braun, MD, presidente del Departamento de Patología y Laboratorio de Medicina en la Escuela David Geffen de la UCLA de la medicina, alabó el estudio como sentar las bases para el uso de las células T helper de una manera mucho más agresiva. «Las células T se entiende principalmente por su papel en la regulación de otras células inmunes», dijo. «Este trabajo pone de manifiesto la forma en que se puede activar para convertirse en las células de acción en la respuesta inmune. Esto abre nuevas posibilidades para la forma de manipular de forma terapéutica en la enfermedad».
Dr. Cheroutre dijo que la transformación de células CD 4 T helper en células asesinas ya se produce en el cuerpo de forma natural. «Nuestro hallazgo podría ayudar a explicar una serie de hechos que en realidad no hemos entendido hasta ahora, como por qué algunas personas pueden estar crónicamente infectados por el VIH sin desarrollar el SIDA.» En estos casos, el Dr. Cheroutre está convencido de que las células T helper CD4 deben encargarse de la función de las células asesinas después de que las células T CD8 se agotan.
«Es como si las células auxiliares pueden venir como refuerzos para mantener el virus bajo control. Si podemos desarrollar soluciones que permitan iniciar artificialmente el proceso, que puede ser capaz de ayudar de manera significativa a las personas con el VIH y otras infecciones crónicas». Mientras que los científicos querrían provocar un ejército más grande de virus de las células asesinas específicas en el caso de las infecciones, lo contrario sería cierto en la inflamación alimentados enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide o la esclerosis múltiple, dijo el Dr. Cheroutre. «Las células T CD4 son los lobos malos en las enfermedades inflamatorias porque provocan más células pro-inflamatorias que empeoran estas condiciones», dijo.
«Con este conocimiento, podemos ser capaces de evitar que por persuadir a las células asesinas CD4 para convertirse en células reguladoras en vez, lo cual es otra de sus funciones potenciales. En el modo regulador, las células T CD4 suprimir el sistema inmunológico. Esta supresión reduce inflamatoria células, que es lo que queremos hacer en las enfermedades autoinmunes «. Sin embargo en el cáncer, la función reguladora de células CD4 T se convierte en problemático debido a que inhiben las células T asesinas de destruir las células cancerosas.
Esto es debido a su mecanismo integrado para mantener las células T ataquen a las células del propio organismo, dijo el Dr. Cheroutre. «Las células cancerosas se desarrollan a partir de nuestras propias células y sólo se ven un poco diferentes de las células sanas», explicó. «Las células T asesinas pueden sentir que son diferentes y deciden acabar con ellos. Sin embargo, los CD4 linfocitos T reguladores frecuentemente suprimen las células T asesinas y evitar que la destrucción de las células cancerosas. Esto es a menudo cómo las células cancerosas pueden escapar del sistema inmune del acción normal de acabar con las células malas «.
Dr. Cheroutre dijo que cree que puede ser posible, utilizando el mecanismo recién descubierto, para activar los linfocitos T reguladores CD4 en las células asesinas que ayudarían, en lugar de bloquear, el ataque del sistema inmune sobre las células cancerosas.
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