El autismo se ha asociado durante mucho tiempo solo con factores conductuales y ambientales, pero el papel de la genética en su desarrollo ahora es cada vez más evidente. Se ha descubierto que unos 100 genes desempeñan un papel en el trastorno del espectro autista, y otros mil están siendo estudiados con el mismo fin.
El diagnóstico y el tratamiento del trastorno sobre una base genómica se ven obstaculizados por esta variabilidad. Sin embargo, un nuevo estudio realizado en el Instituto de Biociencias de la Universidad de São Paulo (IB-USP) en Brasil apunta a un perfil de expresión génica común independientemente de las mutaciones de ADN en cualquier individuo autista.
«Encontramos un grupo de genes que está desregulado en las células progenitoras neurales, que dan lugar a las neuronas, y en las neuronas mismas», dijo Maria Rita dos Santos y Passos-Bueno, profesora de IB-USP. En otras palabras, mientras que el ADN de diferentes individuos con autismo muestra diferentes alteraciones, el comportamiento de estos genes es similar en todas esas personas y difiere del observado en los cerebros de personas sin el trastorno. Passos-Bueno está afiliado al Centro de Investigación de Genoma Humano y Células Madre (HUG-CELL).
Los resultados se informan en la revista Molecular Psychiatry, una publicación de Nature.
Los experimentos
No se pueden tomar muestras de tejido cerebral de personas vivas, por lo que los investigadores realizaron experimentos in vitro utilizando una técnica llamada reprogramación celular.
«Tomamos células de pulpa dental de personas con y sin autismo, y de ellas, creamos células madre pluripotentes, que pueden transformarse en cualquier tipo de célula. De esta manera, pudimos crear en el laboratorio células neuronales con el mismo genomas como los de los pacientes «, dijo Karina Griesi Oliveira, la primera autora del artículo. Oliveira tiene un doctorado. en genética de IB-USP y es investigador en el Instituto de Educación e Investigación Israelí Albert Einstein (IIPE).
Cinco individuos con autismo de alto funcionamiento y uno con autismo de bajo funcionamiento fueron seleccionados para el estudio; los seis tenían perfiles genéticos heterogéneos. Un grupo de control compuesto por seis sujetos sanos.
«El estudio confirmó la hipótesis de que, si bien el origen del autismo es multifactorial y diferente en cada persona, estas alteraciones diferentes pueden conducir a los mismos problemas en el funcionamiento de sus neuronas», dijo Oliveira.
Las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) se reprogramaron para simular dos etapas en el desarrollo del cerebro humano: las células progenitoras neurales, que dan lugar a neuronas, y las neuronas en una etapa equivalente a las de un feto entre las semanas 16 y 20 de gestación.
Luego, los investigadores analizaron estos transcriptomos celulares, que consisten en todas sus moléculas de ARN. El ARN actúa como intermediario que convierte la información de un gen en proteínas, que a su vez gobiernan el comportamiento celular.
«Al contar las moléculas de ARN, pudimos determinar la expresión génica con un grado considerable de precisión», dijo Oliveira.
Luego, los investigadores utilizaron modelos matemáticos para determinar qué genes se expresaron diferencialmente en ambos grupos (con y sin autismo), llegando a los responsables de las sinapsis y la liberación de neurotransmisores, es decir, genes que modulan la comunicación entre las neuronas. Este proceso influye en el funcionamiento de todo el organismo, pero sobre todo, del cerebro.
Este conjunto de genes, algunos de los cuales se han asociado con el autismo en investigaciones anteriores, mostraron una mayor actividad en las neuronas. «Algunos de ellos estaban desregulados en células neurales derivadas de iPSC de autistas estudiados en otras investigaciones, y en neuronas de tejido cerebral postmortem que pertenecen a individuos con autismo, validando el método», dijo Passos-Bueno.
Por otro lado, este segundo análisis utilizando datos de tejido postmortem mostró una disminución de la expresión génica en el momento de la muerte. «No sabemos la razón de la diferencia, pero es una evidencia consistente de que la expresión de este grupo de genes está involucrada en el trastorno del espectro autista», dijo Oliveira.
Relevancia clínica
El estudio también proporciona más evidencia de que el autismo comienza a desarrollarse durante la gestación. «El estudio apunta a una alteración en el desarrollo neurológico fetal que altera el funcionamiento neuronal, de modo que el niño nace con una expresión genética alterada», dijo Passos-Bueno.
Este conocimiento puede contribuir al diagnóstico de autismo, actualmente basado en el análisis clínico de los síntomas.
Las imágenes, los análisis de sangre y la secuencia genética no pueden ayudar a diagnosticar el trastorno en la gran mayoría de los casos sospechosos. «Un error genético importante causa autismo en aproximadamente el 30% de los pacientes, pero el origen del trastorno es multifactorial en el 70%, con varias alteraciones en el ADN que causan síntomas clínicos, por lo que la interpretación de los datos genéticos sigue siendo compleja», Passos-Bueno explicado.
La línea de investigación también puede favorecer el desarrollo de estrategias de tratamiento más efectivas. «Para tratar una enfermedad genética, hay que entender qué están haciendo mal los genes. Las alteraciones en el control de neurotransmisores nunca se han demostrado con tanta claridad», dijo Mayana Zatz, profesora de IB-USP e investigadora principal de HUG-CELL.
Según Zatz, HUG-CELL está a la vanguardia de la investigación internacional sobre el autismo. Uno de los avances recientes del grupo fue la identificación de nuevos genes asociados con el trastorno, uno de los cuales es PRPF8. El estudio fue publicado en febrero de 2020 en la revista Autism Research.
«Es muy importante subrayar que esto ha sido posible solo gracias al trabajo realizado durante las últimas dos décadas por el profesor Passos-Bueno con más de mil autistas y sus familias», dijo Zatz. IB-USP ofrece asesoramiento genético pro bono para autistas y personas con cientos de otros trastornos genéticos y sus familias.
