Desde hace tiempo se sabe que las células cancerígenas utilizan los nutrientes de manera diferente que las células normales.
Informó en la edición del 3 de noviembre expresarse en línea de Science, los nuevos hallazgos muestran que al mantener la actividad en PKM2 menor que lo normal, las células cancerosas son capaces de soportar los daños causados por el estrés oxidativo y la generación de especies reactivas de oxígeno potencialmente tóxicos (ROS).Es importante destacar que el estudio muestra que pequeñas moléculas PKM2 drogas activador podría ser una forma de interferir con este proceso – y por lo tanto alterar el crecimiento del tumor.
«Muchas células cancerígenas absorben la glucosa en mayor proporción que la mayoría de las células normales,y luego utilizar el azúcar de una manera distinta para alimentar su proliferación», explica el autor principal LewisCantley, PhD, Director del Centro de Cáncer en BIDMC y el Castillo de William Bosworth profesor de Medicina en HMS. «Hace varios años, se descubrió que la forma M2 de la enzima piruvato quinasa [PKM2] juega un papel clave en este proceso metabólico. Ahora bien, estos nuevos hallazgos demuestran otra forma en que las células cancerosas son capaces de manipular PKM2 a su favor, lo que sugiere que al mantener PKM2 de baja actividad,la glucosa en las células cancerosas del canal de entrada a las vías metabólicas que generan antioxidantes, y por lo tanto sobrevivir el estrés oxidativo «.
La glucólisis es un proceso de múltiples pasos en el que la glucosa se descompone para que las células pueden utilizar el azúcar para obtener energía y otras funciones esenciales, y la enzima PKM2 es responsable de la etapafinal del proceso. El trabajo previo del laboratorio Cantley había sugerido que la inhibición de la señalización porPKM2 del factor de crecimiento fue proporcionar un puesto de puntos en el proceso de glicólisis, funcionando como un dique en un río para permitir que los productos de degradación de glucosa se acumule y, finalmente,estimular el crecimiento de células cancerígenas.
Sin embargo, los investigadores pensaron que podría haber más en la historia.
«La señalización del factor de crecimiento surgió relativamente tarde en la evolución, pero la glucólisis es un proceso altamente conservada y se encuentra en las bacterias al igual que ocurre en las células humanas», dice Dimitrios Anastasiou, PhD, un investigador en el Departamento de transducción de señales en BIDMC y el Departamento de Biología de Sistemas en el HMS autor y la primera de este nuevo documento. «Estábamos intrigados por la posibilidad de que algo más que factores de crecimiento también podrían estar influyendo en la actividad de PKM2».
Ellos dirigieron su atención a las especies reactivas del oxígeno (ROS), las moléculas químicamente reactivos que se forman como un subproducto natural del metabolismo de las células y puede conducir a daño celular cuando no se mantiene bajo control. «Para sobrevivir, las células de cáncer requieren la capacidad de silenciamiento moléculas ROS potencialmente tóxicos, que pueden surgir como resultado de su metabolismo tanto aberrante, así como su entorno», explica Anastasiou. «Pensamos que PKM2 alguna manera podría estar jugando un papel de apoyo en apisonar ROS».
Para probar esta hipótesis, el equipo científico se embarcó en una serie de experimentos que muestran que ROS puede inhibir la actividad de PKM2, y que bajo PKM2 actividad bajo el estrés oxidativo ayuda a empujar la glucosa en las vías que generan moléculas antioxidantes.
«Hemos diseñado las células para expresar un mutante PKM2 que es resistente a la inhibición inducida por ROS», dice Anastasiou. «Esto nos demostró que, cuando son desafiados por el estrés oxidativo, las células muertas más rápidamente que las células que expresan la versión oxidables de tipo salvaje de PKM2. Sorprendentemente, también se observó que la oxidación resistente PKM2 no podría apoyar de manera eficiente la capacidad de los humanos cáncer de pulmón las células para formar tumores en ratones, pero que este defecto podría ser rescatado por el tratamiento de ratones con un antioxidante en el agua. »
El equipo también ha colaborado con el National Institutes of Health (NIH) Centro de Química Genómica para identificar pequeñas moléculas PKM2 activadores, los medicamentos que mantienen a las células cancerosas PKM2 activo y evitar así el uso de la glucosa para crecer y sobrevivir. El tratamiento de las células cancerosas con estos activadores mantuvo PKM2 actividad en niveles altos, incluso en el estrés oxidativo. También las células sensibles a la muerte inducida por oxidantes similares al mutante resistente a la oxidación.
«Este trabajo demuestra que los oxidantes inhiben la actividad de PKM2», dice Cantley. «A pesar de moderar los niveles de ROS pueden influir en la señalización de crecimiento y promover la proliferación excesiva de ROS puede causar daños irreversibles a las células y conducir a su desaparición. Proponemos que la expresión de PKM2 permite una flexibilidad mayor en las células cancerosas como la manipulación de la glucosa es metabolizada para asegurarse de que ROS Las concentraciones se mantienen bajos.
«Ahora que hemos descubierto un nuevo esquema que utiliza el cáncer para sobrevivir, podríamos ser capaces de usar pequeñas moléculas PKM2 activadores para prevenir el cáncer de la inhibición de la enzima», añade.»Debido a que la terapia de radiación y algunos agentes quimioterapéuticos se cree que eliminar las células cancerosas mediante la inducción de exceso de ROS, existe la posibilidad de que PKM2 activadores pueden mejorar la eficacia de estas terapias».
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