El óxido nítrico (NO), un gas con muchas funciones biológicas en las células sanas, también puede ayudar a algunas células cancerosas sobrevivir a la quimioterapia. Un nuevo estudio del MIT revela una forma en que esta resistencia puede surgir, y plantea la posibilidad de que las células cancerosas debilitamiento cortando su suministro de NO.
Los hallazgos, presentados hoy en la reunión anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer, se centran en el melanoma, un cáncer que es difícil de tratar, especialmente en sus etapas posteriores. El pronóstico generalmente es peor para los pacientes cuyos tumores tienen niveles elevados de NO, dice Luiz Godoy, un investigador asociado del MIT y autor principal del estudio.
Godoy y sus colegas han descifrado el mecanismo detrás de la resistencia melanoma a cisplatino, un fármaco de quimioterapia comúnmente utilizados y, en estudios en curso, han encontrado que el tratamiento con cisplatino también aumenta los niveles de NO en cánceres de mama y de colon.
«Esto podría ser un mecanismo que es ampliamente compartida en diferentes tipos de cáncer, y si usted utiliza las drogas que ya se utilizan para tratar el cáncer, junto con otras drogas que podrían limpian o disminuir la producción de NO, usted puede tener un efecto sinérgico» dice Godoy, quien trabaja en el laboratorio de Gerald Wogan, un emérito profesor del MIT de ingeniería biológica y autor principal del estudio. NO tiene muchas funciones dentro de las células vivas. A concentraciones bajas, que ayuda a regular procesos tales como la muerte celular y la contracción muscular. NO, que es un radical libre, es también importante para la función del sistema inmunológico.
Las células inmunes, tales como macrófagos, producen grandes cantidades de NO durante la infección, ayudando a matar los microbios invasores dañando su ADN o de otros componentes celulares. «Realmente es una molécula que tiene un doble efecto», dice Godoy. «A bajas concentraciones puede actuar como una molécula de señalización, mientras que altas concentraciones será tóxica.»
En el nuevo estudio, los investigadores trataron células de melanoma cultivadas en el laboratorio con las drogas que capturan NO antes de que pueda actuar. A continuación, las células tratadas con cisplatino y orugas de muerte celular tarifas. Las células NO-agotado se volvió mucho más sensible a la droga, lo que confirma los hallazgos anteriores. El equipo del MIT luego fue un paso más allá, investigando cómo NO confiere sus beneficios de supervivencia. Ya se sabía que el NO puede alterar la función de proteínas a través de un proceso conocido como S-nitrosación, que consiste en adherir NO a la proteína diana.
S-nitrosación puede afectar a muchas proteínas, pero en este estudio, los investigadores se centraron en dos que están fuertemente relacionados con la muerte celular y la supervivencia, conocida como la caspasa-3 y PHD2. El papel de la caspasa-3 es estimular el suicidio celular, bajo las condiciones apropiadas, pero la adición de NO a la proteína se desactiva. Esto evita que la célula muere incluso cuando se trataron con cisplatino, un fármaco que produce daños en el ADN masiva. PHD2 también está involucrado en la muerte celular, y su función es ayudar a romper otra proteína llamada HIF-1 alfa, que es una proteína pro-supervivencia.
Cuando NO inactiva PHD2, HIF-1 alfa se mantiene intacto y mantiene viva a la célula. «Ahora tenemos una relación mecanicista entre el óxido nítrico y el aumento de la agresividad del melanoma», dice Douglas Thomas, un profesor asistente de química medicinal y Farmacognosia de la Universidad de Illinois en Chicago, quien no formó parte del equipo de investigación. «Sin duda, valdría la pena explorar si este mecanismo también está presente en diferentes tipos de tumores también».
Los investigadores del MIT también se encuentra en algunas células cancerosas, los niveles de NO fueron cinco veces mayores de lo normal el tratamiento con cisplatino siguiente. Godoy está investigando cómo cisplatino estimula que NO empuje, y también está buscando otras proteínas que el NO puede ser de orientación. Investigadores del laboratorio de Wogan también planea comenzar las pruebas de cisplatino en combinación con fármacos que bloquean la producción de NO en los animales.
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