La simple idea de un error de identificación envía un escalofrío por la espina dorsal de cualquier amante de setas: la oronja verde (Amanita phalloides), que se asemeja al champiñón botón blanco, contiene uno de los venenos más mortales que se encuentran en la naturaleza, α-amanitina.
El truco para lograr esto es entregar el veneno directamente en la dirección correcta en el cuerpo con algo que casi funciona como un taxi. En este caso, la cabina es un anticuerpo cuya altamente específicos brazos adhieren a una proteína de superficie celular de cáncer típico llamado EpCAM. La toxina fúngica está relacionada con el anticuerpo en una conjugación química estable.
En la placa de cultivo, el anticuerpo cargado de veneno detuvo el crecimiento de páncreas, de mama colorrectal y los conductos biliares líneas celulares de cáncer. En ratones portadores de cáncer pancreático humano transplantado, una inyección de anticuerpo individual era suficiente para inhibir el crecimiento tumoral. Dos inyecciones de dosis más altas del anticuerpo incluso causó la regresión completa del tumor en el 90 por ciento de los animales. Incluso las dosis más altas no causó ningún daño de veneno, relacionados con el hígado u otros órganos de los animales.
EpCAM, la proteína elegida por los inmunólogos Heidelberg como la estructura de la célula tumoral reconocimiento, es una proteína de membrana característica de las células epiteliales. Este tipo de líneas de células todas las superficies interior y exterior del cuerpo. Mayoría de los tumores malignos se originan en estos tejidos epiteliales. Muchos de ellos, como el cáncer de páncreas, cáncer de mama y de ovario, carcinoma de los conductos biliares y tumores de la cabeza y el cuello, produce EpCAM demasiado – y esto a menudo se asocia con un pronóstico extremadamente pobre de la enfermedad. EpCAM tanto, se considera una estructura de destino adecuado para atacar las células tumorales.
«Los tratamientos con anticuerpos conjugados contra EpCAM ya han sido probados en ensayos clínicos, tales como el cáncer de mama. Tenían la intención de atacar el cáncer sólo con las armas del sistema inmune, pero que resultó ser clínicamente ineficaz», dijo Gerhard Moldenhauer. «Sin embargo, nuestro amanitina anticuerpo conjugado tiene un potencial mucho mayor para matar las células cancerosas.»
Los detalles son de vital importancia
Cada anticuerpo está ligado a entre cuatro y ocho moléculas de toxina. Amanitina se considera muy adecuado para este propósito. Es lo suficientemente pequeño como para no ser reconocidas como extrañas por las células inmunes, mientras que también es lo suficientemente robusta como para prestarse a conjugación química. «En el desarrollo de conjugados de anticuerpos de toxinas que tienen que tomar un montón de cosas en cuenta», explica Moldenhauer. «La célula cancerosa tiene que tomar regularmente la molécula diana incluyendo el anticuerpo adjunto en su interior, porque este es el único lugar donde el veneno puede actuar. En el interior de la célula, el veneno tiene que desprenderse de los anticuerpos o de lo contrario no será eficaz. Al mismo tiempo, es absolutamente esencial que no se pierde mientras está siendo llevado a través del cuerpo, porque esto podría causar graves efectos secundarios adversos. »
La dosificación del anticuerpo amanitina necesita ser determinado con el mayor cuidado. Un problema es que las células del hígado son extremadamente sensibles a la toxina fúngica; otro es que otras células sanas llevar a la molécula EpCAM también y por lo tanto se encuentran en peligro. Sin embargo, los resultados obtenidos en ratones dan motivos para ser optimistas, de acuerdo con Gerhard Moldenhauer: «Incluso en dosis altas no hemos detectado ningún daño en los órganos en los animales lo tanto, esperamos que no existe una ventana terapéutica suficiente para una dosis que mata el cáncer. células, dejando los tejidos afectados saludables «.
Moldenhauer, que tiene muchos años de experiencia en el desarrollo de anticuerpos terapéuticos, ya tiene planes para amanitina conjugados con misiles dirigidos contra otros tipos de cáncer. En particular, ciertos tipos de leucemia y linfoma de las células también tienen moléculas de la superficie altamente específicos que se presten como estructuras diana para el veneno cargados anticuerpos.
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