Un estudio reciente de científicos del Instituto Friedrich Miescher para la Investigación Biomédica ha identificado una nueva diana para el tratamiento de tumores cerebrales malignos.
Los científicos descubrieron que el receptor de la tirosina cinasa-Mer (MerTK) está altamente expresada en los tumores cerebrales humanos, pero ausente en el tejido normal del cerebro adulto. MerTK no sólo aumenta la posibilidad de invasión de un tumor cerebral derivado de las células sino que también promueve su supervivencia cuando son tratados con quimioterapia. Por el contrario, los autores demuestran que la pérdida de MerTK reduce fuertemente la capacidad invasiva de las células tumorales, lo que lo convierte en un objetivo atractivo para las terapias de tumores cerebrales en el futuro.
El glioblastoma multiforme (GBM) es el tumor cerebral más común y agresiva en los adultos. Las células tumorales se multiplican GBM a tasas elevadas y de fácil invadir el tejido cerebral sano adyacente. La media de supervivencia de un paciente diagnosticado con cantidades GBM a 14 meses, que también refleja la alta incidencia de la resistencia contra las terapias estándar. Es alarmante, la radio y quimioterapias, utilizados habitualmente para el tratamiento de pacientes con GBM después de la extirpación quirúrgica del tumor primario, se han divulgado para aumentar la agresividad de las células tumorales residuales resultantes de la recurrencia de GBM secundarios.
En la búsqueda de alternativas de enfoques terapéuticos, los científicos del grupo de Brian Hemmings en el Instituto Friedrich Miescher para la Investigación Biomédica se unió a los clínicos y patólogos. Los perfiles de los tumores humanos GBM para definir firmas moleculares comunes con el objetivo final de centrarse específicamente en las células tumorales sin afectar a sus vecinos sanos. En este contexto, Yuhua Wang, un colaborador en el laboratorio de Hemmings, y sus colegas han descubierto que MerTK se expresa fuertemente en los gliomas malignos, pero ausente de la normal del cerebro. Para estudiar el mecanismo subyacente, se dirigieron a las líneas celulares derivadas de glioblastoma y encontraron que MerTK no se expresa en estas células.
Sin embargo, cuando analizaron GBM derivados de las esferas-agregados de células que se cultivan en medio libre de suero y por lo tanto se asemejan a la situación real del tumor más de cerca – se encontraron altos niveles MerTK. Posteriormente, Wang estableció que MerTK era esencial para mantener la morfología redondeada y la capacidad invasiva de las células de glioblastoma. Todos los efectos fueron revertidos cuando una forma mutante de MerTK fue usado que ya no podía someterse a la fosforilación en residuos de tres críticas.
Los experimentos posteriores revelaron que MerTK impulsa la invasión celular mediante la regulación de la contractilidad del GBM actomiosina, ayudando así a la célula invasora a «pasar por» pequeños espacios en el tejido cerebral circundante. Por último, los científicos descubrieron que la expresión de la proteína MerTK fue inducida por daño en el ADN y las células de glioma protegidos contra los insultos citotóxicos. Este último hallazgo sugiere que MerTK es – al menos en parte-responsable de la supervivencia de células de glioma y la invasión mejorada después de la radioterapia.
«La radioterapia es la modalidad terapéutica más utilizada para los gliomas malignos, sino que prolonga significativamente la esperanza de vida de los pacientes», explica Wang. «Pero a pesar de los gliomas muchos responden inicialmente, todos ellos siempre se repiten, incluso en combinación con cirugía y quimioterapia, un fenómeno que todavía no entienden completamente. MerTK, que se sobreexpresa en el 90% de los tumores de GBM analizados, parece apoyar las características que son vitales para las células tumorales, es decir, la resistencia contra los agentes que dañan el ADN y la invasión. Por tanto, proponemos MerTK como un blanco potencial nuevo para el tratamiento de los gliomas malignos. «
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