Científicos del Instituto Ludwig de Investigación del Cáncer (LICR) en Bruselas han identificado una nueva diana para la terapia del cáncer, una enzima que evita que el sistema inmune de reconocer y destruir ciertos tipos de tumores.
Llamado triptófano 2,3-dioxigenasa o TDO, la enzima que funciona privando a las células inmunes de triptófano, un aminoácido esencial para su actividad. TDO es producida por un número significativo de tumores humanos. Los científicos también muestran que el bloqueo de la actividad de TDO con un nuevo inhibidor de TDO promueve el rechazo del tumor en ratones. Los hallazgos del estudio fueron publicados online el 30 de enero tema de las Actas de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS).
Inmunoterapia del cáncer – aprovechando el sistema inmunológico del cuerpo propio para atacar y destruir los tumores – se está convirtiendo en un método prometedor para el tratamiento del cáncer. Las pruebas clínicas de varios métodos de inmunoterapia ha demostrado un éxito variable. Los tumores a menudo se desarrollan mecanismos de supervivencia para evitar el ataque del sistema inmune. Los investigadores ahora están tratando de evaluar los mecanismos que permiten a estos tumores para evitar ser detectados por el sistema inmune.
Anteriormente, los científicos de Bruselas LICR y el Instituto de Duve en la Université catholique de Louvain (UCL) estudiaron una enzima que demostró para hacer precisamente eso. Se le conoce como indolamina 2,3 dioxigenasa o IDO1 para abreviar. IDO1 se expresa en muchos tipos de cáncer, incluyendo el de próstata, colon, páncreas y tumores de cuello uterino. IDO1 bloquea la capacidad del sistema inmunitario para rechazar a los tumores, al privar a las células inmunes de triptófano. En el estudio publicado hoy PNAS, los investigadores belgas han demostrado que la misma TDO se expresa también en varios tumores humanos y se degrada el triptófano de una manera similar. Tumores que expresan TDO incluyen los cánceres de vejiga y el hígado, así como los melanomas.
«Poco se sabe sobre la enzima TDO y su capacidad para engañar al sistema inmunológico y evitar que la destrucción de tumores mortales. Nuestro estudio es el primero en explorar esta relación», dijo el investigador principal del estudio, J. Benoit Van den Eynde, MD, Ph . D., Director Sucursal en Bruselas LICR.
El grupo estudió una serie de 104 líneas tumorales humanas de diversos tipos para confirmar la actividad de TDO en las células tumorales. Se enteraron de que 20 tumores expresan TDO solo, otras 17 personas expresaron IDO1 sólo y 16 expresaron ambos. Los resultados sugieren que las enzimas de TDO y IDO1 representan objetivos complementarios inmunoterapia del cáncer, que si se bloquea podría afectar el 51% de todos los tumores.
Demostración de Expresión TDO y su papel
El uso de un modelo de ratón tumor validados, los investigadors establecieron que la expresión de TDO causado las células tumorales de resistir el rechazo inmunológico. Por primera vez los ratones vacunados con un antígeno que los llevó a rechazar el tumor. Luego se inyecta TDO-que expresan las células tumorales en los ratones inmunizados. Los investigadores encontraron que los ratones inmunizados ya no rechazó los tumores que expresan el TDO. Esto demostró que la presencia de TDO impidió que el sistema inmune ataque a tumores.
En colaboración con científicos de la Universidad de Namur (Bélgica), el equipo desarrolló un compuesto activo para inhibir la actividad enzimática de TDO. «Nuestro estudio mostró muy bonito que el inhibidor de TDO restauró la capacidad de los ratones a rechazar tumores a pesar de la presencia de TDO en las células tumorales», dijo Van den Eynde.
Una reciente investigación publicada en el 06 de octubre 2011 de la revista Nature (Opitz, CA et al.) Valida los resultados de hoy el estudio, mostrando que la expresión de TDO en glioblastomas humanos promueve la progresión del tumor.
Hacia el desarrollo clínico de un inhibidor de la TDO
El equipo de investigación está avanzando para validar la inhibición de TDO en otros modelos preclínicos. Trabajando en estrecha colaboración con sus colegas LICR en San Diego, el equipo también realizará cribado de alto rendimiento para encontrar un marco más estable TDO-inhibidor de compuesto que se puede obtener en las pruebas clínicas.
Planes LICR, lleva a cabo, administra, y los patrocinadores de los ensayos clínicos propios, como parte de su proceso de desarrollo de la tecnología. Este proceso permite que las investigaciones básicas a seguir en la evaluación de las primeras etapas clínicas de una nueva terapia, y hace que la clínica de un brazo esencial de la empresa de investigación.
«Vamos a continuar la búsqueda de inhibidores de la TDO, un importante objetivo clínico nuevo», confirmó el capitán Jonathan, Ph.D., Director Ejecutivo de Desarrollo Tecnológico en LICR. «LICR tiene la intención de conceder licencias de su descubrimiento de una nueva empresa comercial en un futuro próximo.»
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