Un par de estudios realizados por investigadores de la Universidad de Massachusetts Medical School, de la Universidad de Trento en Italia, y la Universidad de Ginebra en Suiza, apuntan a una nueva estrategia anti-retroviral prometedora para la lucha contra el VIH-1. Los dos estudios, publicados en línea en la revista Nature, muestran que las proteínas de la membrana celular de acogida SERINC5 y SERINC3 reducen en gran medida la virulencia del VIH-1, bloqueando la capacidad del virus para infectar nuevas células. VIH-1 codifica una proteína llamada Nef que contrarresta los SERINCs. Los nuevos fármacos que se dirigen a la proteína del VIH-1 Nef permitirían las proteínas SERINC para inactivar el virus. Los documentos aparecerán en la edición del 08 de octubre de la Naturaleza.
«Es increíble, la magnitud del efecto que estas proteínas tienen sobre la infectividad», dijo Jeremy Luban, MD, el profesor David J. Freelander en AIDS Research y profesor de medicina molecular en la Escuela de Medicina de la Universidad de Massachusetts. «Las proteínas SERINC reducen la infectividad de los viriones de VIH-1 en más de 100 veces.«
Heinrich Gottlinger, profesor de molecular, biología celular y cáncer en la Facultad de Medicina Universidad de Massachusetts dijo: «La capacidad del VIH para inhibir estas proteínas SERINC tiene un profundo impacto en su capacidad para infectar otras células. La interrupción de este mecanismo podría ser una estrategia muy poderosa para el tratamiento VIH y virus similares que expresan la proteína Nef «.
Los dos estudios, cada una realizada de forma independiente, utilizan completamente diferente, pero complementaria, metodologías para desentrañar la compleja interacción entre la proteína del VIH-1 Nef y las proteínas de membrana de la superficie celular SERINC5 y SERINC3, ambos de los cuales se expresan en las células T del sistema inmunológico. Dr. Luban, que trabaja con ex miembros de su laboratorio, Massimo Pizzato, PhD, ahora, de la Universidad de Trento en Italia, y Federico Santoni de la Universidad de Ginebra en Suiza, realizó la secuenciación masiva en paralelo en 31 líneas celulares humanas que diferían en términos de la magnitud de la dependencia de Nef del VIH-1 de replicación. Independientemente, el Dr. Gottlinger abordó el problema bioquímicamente. La realización de análisis proteómico de viriones purificados, que fue capaz de identificar las proteínas de la célula huésped que Nef regulado.
«Se ha sabido por más de 20 años que Nef se necesita para que el VIH-1 tal virus mortal», dijo Luban. «Nuestros nuevos estudios pueden finalmente nos dará una visión importante de cómo Nef podría hacer esto.»
Los virus son agentes relativamente simples que carecen de la maquinaria necesaria para reproducirse por sí mismos. El virus del VIH-1, por ejemplo, consiste en sólo nueve genes. Para replicar su genoma, el VIH-1 requiere una célula huésped. Una vez que el virus ha infectado una célula se hace cargo de ciertos procesos celulares nativas de modo que pueda replicarse. En última instancia, la célula huésped infectada produce nuevos viriones que llevan el VIH-1 genoma. Estos viriones, a su vez, la búsqueda de nuevas células que infectan, continuando el ciclo de infección.
Nef, uno de los nueve proteínas primarias expresadas por el VIH, induce numerosos cambios en la célula huésped que aumentan la capacidad del virus para infectar nuevas células. Una de sus puestos de trabajo, de acuerdo con los hallazgos de Luban, Gottlinger, y sus colegas, es para secuestrar SERINC3 y SERINC5 de modo que estas proteínas celulares no llegan a la superficie de la célula y no pueden incorporarse en viriones recién formados. En ausencia de Nef, los viriones incorporan las proteínas SERINC3 y SERINC5 en la envoltura viral cuando salen de la célula huésped, haciéndolos incapaces de infectar nuevas células diana.
«Estos viriones son capaces de aferrarse a las células huésped potenciales», dijo Gottlinger «, pero el VIH-1 del genoma no puede pasar a través de la envoltura viral cuando SERINC3 y SERINC5 están presentes. De alguna manera estas proteínas están bloqueando la liberación del genoma del virus, esencialmente manteniendo la propagación del virus «.
Aislar las proteínas SERINC bioquímicamente era particularmente difícil, explicó Gottlinger. «Las proteínas SERINC son difíciles de detectar en condiciones experimentales estándar, ya que tienden a agregarse a cualquier temperatura por encima de 37 C,» dijo. «Para solucionar este problema, tuvimos que idear una forma de ejecutar el experimento por debajo de una temperatura establecida de modo que la proteína se mantendría soluble.»
Ambos grupos también corrieron los mismos experimentos, con resultados similares, utilizando la proteína no relacionada estructuralmente virus de leucemia murina (MLV) conocido como glycoGag, que se sabe que sustituir funcionalmente para la proteína Nef. Estos hallazgos demuestran que las proteínas SERINC probablemente inhiben la infectividad de todos los retrovirus, incluso los más lejanamente relacionados con el VIH-1.
«El efecto anti-retroviral de SERINC, por tanto, parece extenderse a través de todos los retrovirus y puede llegar a ser universal», dijo Luban. «Nuestros hallazgos podrían tener implicaciones para el tratamiento de todos los virus con envoltura.»
El siguiente paso para Luban y Gottlinger es determinar con precisión cómo las proteínas SERINC están bloqueando los viriones de la descarga de su genoma en nuevas células huésped. «Una posibilidad es que SERINC es mantener físicamente el genoma del virus pase a través de la envoltura viral y la membrana celular en la nueva célula huésped», dijo Luban. «Todavía hay mucho que no sabemos acerca de este proceso y cómo funciona SERINC.»
