En circunstancias normales, la proteína tau es un participante en la memoria y el funcionamiento normal del cerebro. Pero a medida que se está convirtiendo cada vez más evidente, en la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas, tau no sólo deja de desempeñar un papel productivo en la salud del cerebro, sino que sufre una transformación de Jekyll y Hyde para convertirse en un villano deforme que destruye las células cerebrales.
Ahora, un nuevo anticuerpo desarrollado por un equipo científico en el Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) ofrece la primera distinción clara entre las dos isoformas de tau – una saludable y un causante de la enfermedad – y demuestra que sólo la isoforma causante de la enfermedad se encuentra en el las neuronas de los pacientes de Alzheimer y se exhibe en una fase muy temprana de la enfermedad. Descrito en el 30 de marzo 2012 edición de la revista Cell, los resultados plantean la intrigante posibilidad de que el desarrollo de anticuerpos y vacunas que se dirigen sólo el causante de la enfermedad tau isoforma podría ser utilizado para diagnosticar, tratar y potencialmente incluso prevenir la enfermedad de Alzheimer antes de la aparición de los síntomas debilitantes.
«Desde que la enfermedad de Alzheimer tarda por lo menos una década para desarrollar, el mayor desafío para detener la pérdida de memoria es para identificar el período inicial, cuando la proteína tau se transforma de ‘chico bueno’ de ‘chico malo'», explica el co-autor principal del Kun Ping Lu, MD, PhD, un investigador en la División de Hematología / Oncología en BIDMC y profesor de Medicina en la Harvard Medical School (HMS). «Al desarrollar un enfoque innovador para producir anticuerpos, hemos descubierto una nueva estrategia para eliminar específicamente la enfermedad que causa tau, tau, dejando intacta y sana para llevar a cabo sus importantes responsabilidades.»
La forma más común de demencia en las personas mayores, la enfermedad de Alzheimer afecta actualmente a 5,4 millones de estadounidenses y 30 millones de personas en todo el mundo. A medida que envejece la generación del baby boom y la esperanza de vida sigue creciendo, estos números se espera que aumente dramáticamente con algunas estimaciones proyectan que en 2050 la enfermedad de Alzheimer afectará a 120 millones de personas en todo el mundo a un costo de más de $ 1 billón en los Estados Unidos. Actualmente no hay tratamiento efectivo para la enfermedad.
En los cerebros sanos, tau sirve tanto para montar y apoyar a los microtúbulos, los sistemas de «andamiaje» que le dan las neuronas de su forma única. Como parte de esta función normal, los fosfatos se añade rutinariamente y retirado de tau. Los fosfatos existen en una de dos formas diferentes, o isoformas: La isoforma conocida como trans está en una forma relajada, mientras que la isoforma conocido como cis está en una forma retorcida.
Los científicos han sabido que la fosforilación anormal de la proteína tau está implicada en la enfermedad de Alzheimer y que una enzima llamada Pin 1 (isomerasa prolil), originalmente descubierto en 1995 por Lu, junto con Tony Hunter, PhD, del Instituto Salk para Estudios Biológicos, protege contra la la aparición de la enfermedad de Alzheimer en varios sistemas modelo experimental.
En este nuevo trabajo, Lu y co-autor principal Xiao Zhen Zhou, MD, investigador de la División de Hematología / Oncología en BIDMC y Profesor Asistente de Medicina en el HMS, la hipótesis de que cuando la tau es fosforilada durante el proceso normal de envejecimiento, es en la forma cis torcido y que en individuos sanos, las curvas enzima Pin1 la parte de atrás de fosfato en la isoforma trans relajado. Asimismo, propusieron que cuando Pin1 está disminuida o ausente, el proceso de destorsión se rompe, causando tau a permanecer en su retorcida forma de cis-que resulta en el desarrollo de los síntomas del Alzheimer.
Sin embargo, con el fin de probar esta hipótesis, los científicos primero tuvieron que desarrollar una herramienta que podía visualizar y, concretamente, distinguir las dos formas distintas isoformas. «Hemos desarrollado un grupo de pequeños fragmentos de proteínas que imitan las formas retorcidas de tau y relajado como antígenos con el fin de generar anticuerpos», explica Lu. Este reconocimiento de uno a uno es similar a una cerradura y llave, lo que permite a los investigadores a detectar e identificar claramente las dos isoformas distintas fosfato.
Armado con esta nueva herramienta, los científicos procedieron a investigar las muestras de tejido de normales el cerebro humano y el cerebro de los pacientes de Alzheimer en las diferentes etapas de la enfermedad.
Descubrieron que aunque ni isoforma se detecta en el tejido normal sano del cerebro, el trenzado tau cis puede verse en los seres humanos con demencia temprana, también conocido como leve deterioro cognitivo. Se observó además que como demencia precoz progresa a la enfermedad de Alzheimer, torcido cis tau se acumula sólo en las neuronas enfermas en los lugares que se sabe que afectan la memoria y, por el contrario, la forma relajada trans isoforma tau no aparece.
A continuación, el equipo de Lu y Zhou llevaron a cabo una serie de experimentos para determinar por qué estas dos isoformas diferentes exhiben tales funciones diferentes. «Nuestros resultados mostraron consistentemente que la relajada tau trans fue capaz de reunir los microtúbulos y era resistente a la formación de ovillos, al igual que un nativo de tau sin ningún tipo de fosfato adicional», explica Lu. En contraste, la situación con el trenzado isoforma cis tau era justo lo contrario, lo que resulta en la pérdida de capacidad de la proteína para ensamblar los microtúbulos y dejándolo propensos a desarrollar enredos y nudos.
Por último, en una serie de experimentos en tubos de ensayo, así como en modelos celulares y animales, los autores demostraron que el aumento de los niveles de Pin1 podría prevenir la patología tau, al tiempo que reduce los niveles de Pin1 resultado en nudos de tau y los ovillos neurofibrilares.
«Ping Lu y sus colegas han desarrollado una estrategia muy inteligente para generar anticuerpos específicos frente a las dos isoformas diferentes de tau fosforilada,» dice Tony Hunter, PhD, del Instituto Salk. «El hallazgo de que sólo una de las dos isoformas de tau es frecuente en el tejido de la enfermedad de Alzheimer es un avance importante y sugiere que estos nuevos anticuerpos podría desarrollarse en una terapia.» Además, añade, la posibilidad de analizar el líquido cefalorraquídeo con estos nuevos anticuerpos representa una gran promesa para el diagnóstico de la aparición de la enfermedad de Alzheimer y para predecir la severidad de la enfermedad.
«Una estrategia de inmunización que se dirige sólo el tau causan enfermedades retorcida podría permitir el diagnóstico y el tratamiento de la pérdida de la memoria en una etapa temprana, cuando las terapias tienen más probabilidades de ser eficaces», añade Lu, comparando la situación con la de la hipertensión.
«El diagnóstico precoz de la hipertensión puede conducir a un tratamiento eficaz para prevenir las complicaciones», señala. «Pero si la presión arterial alta no se diagnostica, puede resultar en un derrame cerebral, en la que el tratamiento punto es limitada y muy caro. Del mismo modo, el diagnóstico precoz de los pacientes de Alzheimer antes de la aparición de la pérdida severa de la memoria podría ofrecer a los médicos una mejor oportunidad de detener o incluso la prevención de esta enfermedad costosa y devastadora «.
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