Dos proteínas, no asociadas previamente, conocidas por ser demasiado activas en una variedad de cánceres se unen para encender y mantener los tumores cerebrales malignos, un equipo de investigación dirigido por científicos de la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center de informes de esta semana en la revista Cancer Cell.
Esta investigación es el primero en conectar FoxM1 a una cascada de señalización molecular que regula normal de las células madre neurales, dijo el autor principal, Suyun Huang, MD, Ph.D., profesor asociado en el departamento del MD Anderson de Neurocirugía.
«Cuando FoxM1 se une a la beta-catenina, hemos encontrado que también es compatible con la auto-renovación y diferenciación de las células iniciadoras del glioma, las células madre del cáncer cree que la unidad de glioblastoma multiforme», dijo Huang.
El glioblastoma multiforme es la forma más común y letal de tumor cerebral. Glioma células iniciadoras son los principales sospechosos en la resistencia de la enfermedad al tratamiento y la posibilidad de volver a aparecer.
Conexión de la proteína podría ser blanco de la droga
Los científicos establecieron la relación entre FoxM1 y beta-catenina en una serie de experimentos de la línea celular y luego confirmaron sus hallazgos en modelos de ratón de glioblastoma humano y en un análisis de los tumores humanos.
FoxM1 y beta-catenina por separado hasta ahora han eludido en gran medida dirigidos por las drogas. Huang y su equipo se están centrando en los detalles de la conexión entre las dos proteínas en busca de pequeñas moléculas que pueden bloquear su unión.
«Nuestro estudio podría conducir al desarrollo de una nueva clase de pequeñas moléculas fármacos contra el cáncer, incluyendo pero sin limitarse necesariamente a glioblastoma multiforme», dijo Huang. El trabajo preclínico queda mucho antes de esa droga pueden ser identificados y llevados a juicio clínico.
El bloqueo de FoxM1 reduce glioblastoma en ratones 100 por ciento
FoxM1 anteriormente era conocido únicamente como un factor de transcripción – una proteína que se une al ADN en la región promotora de un gen para impulsar la expresión del gen del ARN mensajero que se transforma en una proteína.
El análisis estructural llevado Huang y su equipo a sospechar FoxM1 podría ser un partido de unión para la beta-catenina, una proteína crucial en la vía de señalización Wnt, que regula la auto-renovación y diferenciación de las células madre neurales. Cuando una célula normal se divide, produce dos copias de sí mismo. Una célula madre neural produce una copia de sí mismo (auto-renovación) y una copia de una célula funcional del cerebro, como por ejemplo una neurona o de un astrocito (diferenciación). Las mutaciones ocurren en la vía Wnt en otros tipos de cáncer, pero están ausentes en el glioblastoma.
El bloqueo ya sea FoxM1 o función beta-catenina fuertemente influenciado si los ratones inyectados con células de glioblastoma desarrollaron tumores cerebrales. Lo más espectacular es el bloqueo de FoxM1 con ARN corto horquilla completamente impedido el desarrollo de tumores cerebrales en 38 ratones, mientras que en los 20libre con FoxM1 desarrollaron tumores.
En una serie de experimentos de la línea celular que conduce a la investigación modelo de ratón, el grupo encontró:
- FoxM1 se expresa en altos niveles en glioma glioma y en células iniciadoras.
- FoxM1 y beta-catenina se unen entre sí en las células tumorales.
- Wnt promueve el movimiento de ambos FoxM1 y beta-catenina en el núcleo de la célula.
- FoxM1 se requiere para la beta-catenina para pasar al núcleo de la célula, tanto en las células madre neuronalesy en las células tumorales.
- La conexión FoxM1 y beta-catenina es necesaria para la transcripción y expresión de la beta-cateninaWnt-objetivo genes en el núcleo.
- La interacción entre las dos proteínas es fundamental para la renovación celular y la diferenciación tanto en las células madre del glioma.
El equipo analizó 40 muestras de glioblastoma y encontraron FoxM1 moderadamente expresado en los 14 yaltamente expresado en el 18. Los niveles de FoxM1 en el núcleo celular se correlacionaba directamente con los niveles de beta-catenina expresión y la expresión de dos genes Wnt objetivo.
Un análisis adicional de ocho tumores que se encuentran las dos proteínas presentes conjuntamente en el núcleo celular y una correlación directa con la presencia de un marcador de proteína para el glioma de células iniciadoras.
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