Investigadores de la Universidad de Nueva York de la Escuela de Medicina han identificado una meta para retardar la progresión del mieloma múltiple mediante el uso de los fármacos actualmente disponibles.
Pagano y sus colegas pusieron a varias nuevas piezas del rompecabezas que rodea a la supervivencia y propagación de células de mieloma múltiple y el factor nuclear kappa de la vía B (NF-кB). Esta vía complicada induce la transcripción de los genes que controlan la inflamación, la inmunidad, y ciertos procesos de desarrollo. Se sabe también que con frecuencia estan implicados en la enfermedad.
En las células que funcionan normalmente, la ruta de NF-кB apaga y se enciende, provocada por la acumulación y la degradación, o interrupción, de una proteína llamada p100. Cuando la vía es «on», p100 se degrada, lo que permite la vía dependiente de la transcripción de genes. Varias horas después de la activación de la vía, el p100 comienza a acumularse en el núcleo de la célula, naturalmente bloqueo de la vía, de modo que la señal de la transcripción de genes está temporalmente bloqueada y la transcripción se detiene.
En los linfomas, el mieloma múltiple, sin embargo, la ruta de NF-кB se mantiene activa, proporcionando un refugio para las células del linfoma que ocultar. De hecho, en esta vía activa, las células de linfoma son capaces de evadir la apoptosis, o muerte celular, lo que les permite proliferar de forma incontrolada.
«La activación de las mutaciones en la ruta de NF-кB por lo general no representan el evento oncogénico inicial», dijo el Dr. Pagano. «Pero son necesarios para la supervivencia y la propagación del cáncer.»
El Dr. Pagano explicó los pasos a seguir con la activación de la vía y la desactivación en más detalle científico: El proceso comienza en el estado de la vía, con la acumulación de p100. Para despejar la vía y, por supuesto, vuelva a encenderlo, una secuencia de eventos que tiene que suceder. En primer lugar, una quinasa, que el equipo identificado como GSK3, fosforila P100. La fosforilación llama la atención de Fbxw7α, una subunidad de una ligasa de ubiquitina, que se une a la porción de p100 que ha sido fosforilado por GSK3. La adición de Fbxw7α a la proteína p100 provoca entonces la ubiquitina a buscar p100. Ubiquitina se adhiere a la proteína y la modifica de una manera tal que es reconocido por una proteasa cuya función es reconocer y degradar cualquier proteína que ha sido modificado por conjugación de ubiquitina. Como resultado, p100 se degrada en el núcleo de la célula y la vía se borra y se activa, activando la señal de la transcripción de genes.
Estos nuevos hallazgos llevan a los investigadores a la conclusión de que la intersección de la GSK3, Fbxw7α y P100 pueden servir como un punto de intervención potencial para el tratamiento del mieloma múltiple. Los investigadores creen que si pueden encontrar una manera de apuntar a la eliminación de P100 pueden ser capaces de inactivar la vía, lo que eliminaría el refugio de las células tumorales de los seguros para que pudieran ser susceptibles a la apoptosis. Esto a su vez promover la muerte de células de mieloma múltiple.
Según el Dr. Pagano, esta estrategia puede no estar muy lejos de convertirse en una realidad. Ya existen fármacos que se están probando en ensayos clínicos para la enfermedad de Alzheimer que trabajan por la inhibición de GSK3. Con el presente estudio, el equipo de investigación de la NYU School of Medicine ha demostrado que, mediante el bloqueo de GSK3 fosforilante p100, es posible prevenir la degradación de la p100, que entonces bloquea la vía de NF-кB, deteniendo así la transcripción de genes y el bloqueo del tumor células zona segura. Alternativamente, la investigación farmacéutica puede encontrar una manera de apuntar Fbxw7α, lo que mantendría la vía de apagado de la misma manera.
«El cáncer es persistente y tenaz,» dijo el Dr. Pagano. «Hay millones de piezas al rompecabezas de cómo funcionan y hemos descubierto unas cuantas piezas más de ese rompecabezas. Es muy posible que podamos encontrar un inhibidor de la Fbxw7α puesto que ya existen fármacos que se están probando que inhiben las enzimas muy similares «.
Por otra parte, el Dr. Pagano explicó, es probable que los efectos observados en el mieloma múltiple pueden ser generalizados a otras neoplasias de células B, los tipos de linfomas, especialmente aquellos en los que las células tumorales se esconden en la ruta de NF-кB.
«Estos nuevos resultados sugieren que al dirigirnos a esta enzima, los vamos a matar a las células de mieloma múltiple y otros linfomas de células B», dijo. «Y eso, desde la perspectiva de un investigador, es una perspectiva muy emocionante.»
Ofrecido por New York University School of Medicine
descubrimientos sobre el linfoma
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