Los medicamentos antidepresivos como el Prozac ha ayudado a mejorar el estado de ánimo y disminuir la ansiedad en millones de personas con depresión. Pero los científicos saben muy poco sobre cómo funcionan estos medicamentos.
Ahora los investigadores han descubierto que un tipo específico de célula en las capas externas del cerebro es crucial para la acción del Prozac. El estudio, un proyecto conjunto encabezado por el Instituto Médico Howard Hughes (HHMI), Nathaniel Heintz y Paul Greengard, en la Universidad Rockefeller, es la primera demostración de que los perfiles genéticos de determinados tipos de células neuronales pueden dar lugar a nuevos conocimientos sobre la causa de la enfermedad cerebral. El estudio se publica en la edición de 25 de mayo 2012, de la revista Cell.
«Estos ISRS aumentan la serotonina en muchos lugares en el cerebro. Entonces la pregunta es, ¿cómo tener un fuerte impacto clínico sobre un aspecto particular de la conducta? «Le pregunto al Nathaniel Heintz.
«Puede haber muchos tipos diferentes de células, cuya actividad se puede modificar para tener un impacto beneficioso en la depresión, y este es uno de ellos», dice Heintz. En términos más generales, dice, «es una prueba de concepto que este enfoque puede dar que la información enorme sobre las causas de la enfermedad y las estrategias para el tratamiento. »
Estudios de la exploración del cerebro durante la última década más o menos han revelado patrones anormales de actividad neuronal en personas con depresión mayor. Más específicamente, la actividad eléctrica en la parte frontal del cerebro, que es responsable de razonamiento y atención, parece estar fuera de equilibrio con la actividad en las regiones más profundas que participan en la regulación de las emociones en las personas.
Después de muchos meses de uso, los antidepresivos llamados inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, o SSRI, poco a poco se puede equilibrar las señales del cerebro. Estos medicamentos incrementan la cantidad de serotonina, un mensajero químico, fuera de las células. Sin embargo, la serotonina baja no causa la depresión, y nadie sabe por qué el aumento de la química da lugar a efectos positivos.
La respuesta, de acuerdo con dos décadas de trabajo en el laboratorio de Heintz, radica en la notable diversidad de las células en el cerebro de los seres humanos y otros mamíferos. De acuerdo a los estudios clásicos y los hallazgos de su equipo, se estima que hay aproximadamente 500 tipos de células, de las neuronas piramidales clásicas que disparan impulsos eléctricos a las interneuronas inhibidoras que bloquean esas señales, de la microglía que desencadenan una respuesta inmune durante la lesión o infección. Cada tipo de células pueden responder de manera diferente a mutaciones genéticas específicas, exposiciones ambientales, y las drogas.
«Algunas células frente a una situación específica muy bien, que ajustar y compensar y su función es normal», dice Heintz. «Sin embargo, algunos tipos de células no puede hacer eso, y como resultado, causan interrupciones en un circuito.»
El primer paso en la clasificación de estas vías de células específicas está catalogando todos los diversos tipos de células. Hasta hace poco, los investigadores sólo podían hacerlo por el crecimiento de las células aisladas de la cultura, en las afueras del animal. Heintz y sus colegas desarrollaron una técnica alternativa, llamado TRAP, o la purificación de afinidad del ribosoma traduce, a la que se describe en los artículos publicados en colaboración con el laboratorio de Paul Greengard, en 2008, también en la célula. TRAMPA trabaja mediante la captura de todas las proteínas expresadas por una célula en particular, cuando todavía está en un animal vivo, ubicado en su entorno natural, en presencia de muchos otros tipos de células. Hasta el momento, el equipo de Heintz ha utilizado los perfiles moleculares que revelaron TRAP para caracterizar alrededor de 120 tipos diferentes de células en el sistema nervioso.
En el nuevo estudio, los investigadores se centraron en una célula en particular que se encuentra en una capa externa de la corteza cerebral y produce una proteína llamada p11, que se une a los receptores de serotonina. Los ratones que carecen de p11 son letárgicos y ansioso, al igual que las personas con depresión, y no responden a los fármacos antidepresivos. Es más, los estudios post mortem han encontrado que las víctimas de suicidio se han reducido los niveles de p11 en las capas externas de sus cerebros.
Eric Schmidt, un becario postdoctoral en el laboratorio de Heintz, utilizó por primera vez las etiquetas fluorescentes para trazar las proyecciones de estas células productoras de p11 en el cerebro del ratón. Él encontró que las proyecciones van de la corteza cerebral hacia abajo en el cuerpo estriado, una región profunda. Esto sugiere que estas células eran candidatos posibles para influir en el desequilibrio de la señalización en las áreas que ha estado ligado a la depresión.
Cuando Schmidt expuestos a estas células a un SSRI fluoxetina llamada (más conocida como Prozac), respondieron aumentando drásticamente su producción de una proteína llamada HTR4, que es un receptor de la serotonina. En otras palabras, una vez que las células detectar un aumento en la serotonina, que se ajustan de modo que puedan ser aún más sensibles a la substancia química.
Curiosamente, las drogas que activan HTR4 ya existen y se sabe que tienen efectos antidepresivos. Desafortunadamente, debido a muchas otras células en todo el cuerpo también expresan este receptor, los medicamentos son muy tóxicos. «Así que ahora la búsqueda se centra en otras moléculas que se expresan en este mismo tipo de células, cuya actividad podría ser un objetivo como una alternativa de tratamiento,» dice Heintz.
Este tipo de análisis celda por celda será útil más allá del estudio de la depresión, Heintz, dice, señalando que la terapéutica Envoy, una compañía biotecnológica fue co-fundador, está utilizando la captura para la caza de nuevos tratamientos para la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y la adicción . «Sentimos que no se puede lograr un progreso real sin identificar los distintos tipos de células», dice Heintz. «Este estudio es sólo la punta del iceberg.»
medicamento capturador de la serotonina
