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Avance en la esquizofrenia: científicos arrojan luz sobre la causa biológica

¿Qué causa la esquizofrenia? Esta es una pregunta que ha desafiado a los científicos por más de 1 siglo, ya que el trastorno se identificó por primera vez hace casi 130 años. Ahora, por primera vez, los investigadores han arrojado luz sobre el origen biológico de esta enfermedad.

En lo que ha sido aclamado como un «avance» en la investigación de la esquizofrenia, los científicos de la Escuela de Medicina de Harvard, el Instituto Broad y el Hospital Infantil de Boston – todos en Massachusetts – han descubierto cómo un gen, llamado componente del complemento 4 (C4), desempeña un papel clave en el desarrollo de la esquizofrenia.

En la foto de portada vemos una imagen tomada por un microscopio fluorescente donde podemos ver las proteínas C4 – en verde -, ubicadas en las sinapsis de un cultivo de neuronas humanas.

El equipo de investigación – incluyendo el autor principal, Steven McCarroll, profesor asociado de genética y director de genética para el Centro de Stanley en Harvard – dice que sus hallazgos podrían ayudar al desarrollo de nuevos tratamientos muy necesarios, y estrategias preventivas para la esquizofrenia.

La esquizofrenia es un trastorno mental que se caracteriza por alucinaciones, delirios, procesos de pensamiento disfuncionales y movimientos corporales agitados.

Se estima que alrededor de 21 millones de personas en todo el mundo sufren la enfermedad, con la aparición de los síntomas más comunes en la adolescencia tardía o edad adulta temprana.

La enfermedad fue descubierta por primera vez por el psiquiatra alemán Dr. Emile Kraepelin en 1887, aunque el término «esquizofrenia» no se utilizó hasta 1910, acuñado por el psiquiatra suizo Eugen Bleuler Paul. El nombre proviene de las palabras griegas «esquizo» (división) y «phren» (mente), alimentando el mito de que las personas con esquizofrenia tienen más de una personalidad. Este no es el caso.

La comprensión de las raíces genéticas de la esquizofrenia

Desde los años en que se descubrió la esquizofrenia, los investigadores han estado trabajando duro para determinar los mecanismos biológicos subyacentes que causan la enfermedad.

La falta de entendimiento en esta área ha obstaculizado el descubrimiento de una cura o estrategias de prevención de la esquizofrenia; – los tratamientos actuales, tales como los medicamentos antipsicóticos – sólo pueden centrarse en eliminar/minimizar los síntomas.

Cada vez más, los investigadores han estudiado la forma en que la esquizofrenia puede estar causada por factores genéticos, basado en el conocimiento de que el trastorno es heredable. En julio de 2014, el Grupo de Trabajo de la esquizofrenia Consorcio de Genómica Psiquiátrica – incluyendo investigadores del Centro de Stanley – identificó más de 100 áreas del genoma humano que están relacionados con el trastorno.

Ahora, McCarroll y sus colegas, han construido en estos resultados, la identificación de un gen específico que parece tener la más fuerte asociación con el riesgo de esquizofrenia. Este gen es el C4, que ya se sabe que juega un papel clave en el sistema inmunológico, alertando a las células inmunes a los patógenos que deben ser destruidos.

Estructuras específicas del gen C4 vinculadas a un aumento de riesgo de esquizofrenia

Para su estudio, publicado recientemente en la revista Nature, el equipo se dispuso a obtener una mejor comprensión de cómo funciona el gen C4 en el cerebro.

McCarroll y su colega Aswin Sekar, estudiante de MD / PhD en la Escuela de Medicina de Harvard, crearon una técnica molecular novel, que permitió al equipo caracterizar la estructura del gen C4 en las muestras de ADN de más de 65.000 individuos, de los cuales alrededor de 29.000 tenían esquizofrenia y 36.000 no la padecían.

Además, los investigadores analizaron la actividad del gen C4, en casi 700 muestras de cerebro post mortem.

Los investigadores explican que los genes C4 tienen una variabilidad significativa en su estructura, es decir, el número de copias y variantes del gen puede variar de persona a persona. Esto no ocurre normalmente con la mayoría de otros genes, lo que hace C4 un gen de interés.

El equipo fue sorprendido por sus resultados; encontraron que las estructuras de genes C4, específicos, podrían predecir la actividad del gen C4 en el cerebro. Lo que es más, encontraron que ciertas estructuras de genes C4 en el cerebro llevaron a una mayor expresión de formas particulares de C4, que se asociaron con un mayor riesgo de esquizofrenia.

En detalle, los investigadores encontraron que cuanto mayor la estructura de genes C4, esta dio lugar a la expresión de la variante de C4A en el cerebro, y el mayor riesgo de esquizofrenia para una persona.

Corte de gen C4 en la sinapsis aumenta el riesgo de esquizofrenia

A continuación, el equipo se dispuso a obtener una mejor comprensión de cómo ciertas estructuras de genes C4 aumentan el riesgo de esquizofrenia.

Los investigadores adaptaron una técnica genética molecular utilizada previamente en modelos de ratón para estudiar la «poda» de las sinapsis – las conexiones entre las células cerebrales, o neuronas – y el papel de C4 en el sistema inmune.

El uso de este método fue adaptado para ver qué papel juega el gen C4 en los cerebros de los ratones. Los investigadores encontraron que el gen es clave para la poda sináptica – el proceso por el cual las sinapsis son aerodinámicas, que normalmente se produce en la adolescencia tardía o edad adulta temprana en los seres humanos.

Específicamente, el equipo encontró que era necesaria la actividad del gen C4 a fin de que una proteína llamada C3 fuera transferida a las sinapsis, que actúa como una señal de que las sinapsis se deben podar.

Además, los investigadores encontraron que cuanto mayor es la actividad del gen C4 en los cerebros de los ratones, la poda sináptica más que se experimentó durante la maduración.

El equipo dice que sus hallazgos podrían explicar por qué la esquizofrenia tiende a desarrollarse a finales de la adolescencia o la adultez temprana; la poda sináptica excesiva causada por el aumento de la actividad del gen C4 en este punto, en el tiempo, puede desencadenar la aparición de los síntomas.

Los resultados también pueden explicar por qué algunas personas con esquizofrenia tienen una corteza cerebral más delgada con un menor número de sinapsis. La corteza cerebral es la capa exterior del cerebro que juega un papel en la memoria, el lenguaje, la inteligencia y la conciencia.

Lo que es más, los investigadores dicen que sus hallazgos apoyan la teoría de que los componentes del sistema inmune juegan un papel de desarrollo en el cerebro, en lugar de ayudar solo con la lucha contra la infección.

«Las mismas proteínas están haciendo una cosa en la periferia de la inmunidad, y otra cosa en el cerebro», dice McCarroll. «Es una manera inteligente en que la naturaleza vuelve a utilizar las mismas moléculas para diferentes puestos de trabajo.»

Un punto de inflexión crucial en la lucha contra la enfermedad mental

Mientras que la investigación está en sus primeros días, los resultados, sin duda, representan un gran avance en la comprensión del desarrollo de la esquizofrenia.

Hablando con The Washington Post, Steven Hyman, director del Centro Stanley, elogió la investigación como «el estudio mecanicista más significativo de la esquizofrenia.»

«Soy un, viejo escéptico crujiente, cascarrabias», agregó. «Pero estoy casi vertiginoso sobre estos hallazgos.»

Y no es de extrañar que los científicos están tan emocionados; el descubrimiento de que el gen C4 puede jugar un papel clave en el riesgo de la esquizofrenia de una persona, puede abrir la puerta a estrategias que impedirán la enfermedad.

«Este descubrimiento enriquece nuestra comprensión del sistema del complemento en el desarrollo del cerebro y en la enfermedad, y no podríamos haber hecho ese salto sin la genética», dice el coautor del estudio de Beth Stevens, del Departamento de Neurología en el Hospital Infantil de Boston.

«Estamos lejos de tener un tratamiento basado en esto», añade, «pero es emocionante pensar que un día podríamos ser capaces de bajar el proceso de poda en algunos individuos y disminuir su riesgo.»

Al comentar los resultados, Bruce Cuthbert, director en funciones del Instituto Nacional de Salud Mental – que ayudó a financiar el estudio – dice:

«Este estudio marca un punto de inflexión crucial en la lucha contra las enfermedades mentales. Debido a que los orígenes moleculares de las enfermedades psiquiátricas son esfuerzos poco comprendidos, las compañías farmacéuticas que persigan nuevas terapias son pocas y distantes entre sí.

Este estudio cambia el juego. Gracias a este avance genético, por fin podemos ver el potencial para análisis clínicos, detección temprana, los nuevos tratamientos e incluso la prevención «.

Luego, el equipo espera crear modelos de ratones con variantes de lo humano gen C4, asociadas con el riesgo de esquizofrenia. Su objetivo es encontrar más información acerca de cómo el gen C4 contribuye a la poda sináptica, y para determinar si tales podas pueden desempeñar un papel en otras enfermedades neurológicas.

«En esta área de la ciencia, nuestro sueño ha sido el de encontrar mecanismos de las enfermedades que conduzcan a nuevos tipos de tratamientos», dice McCarroll. «Estos resultados muestran que es posible pasar de datos genéticos a una nueva forma de pensar acerca de cómo se desarrolla una enfermedad – algo que ha sido muy necesario.»

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