Una mutación infrecuente del gen BRAF en pacientes con melanoma se ha encontrado que responden a fármacos inhibidores de MEK, proporcionando una justificación para la detección y terapia de rutina en pacientes con melanoma que albergan el BRAF L597 mutación.
El nuevo estudio de co-primeros autores Kimberly Brown Dahlman, Ph.D., Xia Junfeng, Ph.D., y Katherine Hutchinson, BS, Vanderbilt-Ingram Cancer Center (VICC), Nashville, Tennessee, fue publicado en línea julio 14 en el descubrimiento del cáncer. La investigación fue dirigida por los co-autores altos William Pao, MD, Ph.D., Jeffrey Sosman, MD, y Zhao Zhongming, Ph.D., VICC, y Antoni Ribas, MD, Jonsson Comprehensive Cancer Center, UCLA, Los Angeles , mutaciones en BRAF V600E California o el KIT son comunes en un 40 por ciento a 50 por ciento de los melanomas, y las drogas que bloquean o inhiben BRAF V600E fueron aprobados recientemente para el tratamiento de pacientes con melanoma con estas mutaciones.
Sin embargo, no ha habido ningún tratamiento eficaz para pacientes con wildtype (WT) melanoma que es negativo para estas mutaciones conductor. Para descubrir otras mutaciones potencialmente dirigibles, los investigadores estudiaron el tumor de un paciente de 75 años de edad, con una forma agresiva de melanoma, que fue negativo para la mutación BRAF V600E. Se realizó secuenciación del genoma completo en el tumor, junto con el ADN de la sangre coincide, y confirmó una mutación en BRAF L597. Para determinar el número de mutaciones similares podría pasarse por alto al evaluar sólo la posición de BRAF V600, se analizó el estado mutacional de 49 muestras negativas adicionales para el V600 tumorales, así como las mutaciones recurrentes en las ANR y KIT. Dos de los tumores (4 por ciento) tenían mutaciones BRAF L597 y un tercer tumor alberga una mutación BRAF K601E. BRAF L597 y el K601 son adyacentes a V600.
Desde V600 mutantes son sensibles tanto a BRAF y fármacos inhibidores de MEK, los investigadores probaron si el fármaco inhibidor BRAF vemurafenib y un fármaco inhibidor de MEK podría inhibir las señales de proliferación celular inducida por estos mutantes en las líneas celulares. El inhibidor de MEK llevó a un dramático cierre de la señalización, lo que sugiere que los tumores que albergan mutaciones BRAF L597 y el K601 puede beneficiarse del tratamiento con inhibidores de MEK. Confirmando esta hipótesis, un paciente de 69 años de edad con melanoma metastásico que alberga una mutación BRAF L597S experimentado la contracción significativa de la enfermedad después de dos ciclos de tratamiento con un fármaco inhibidor de MEK llamada TAK-733, actualmente en Fase I de ensayos clínicos.
El paciente estaba libre de progresión de la enfermedad después de más de 24 semanas. Los autores creen que estos datos demuestran que las mutaciones BRAF L597 tiene importancia clínica en el melanoma. Se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos.
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