Las estatinas, una clase de medicamentos para reducir el colesterol que se encuentra en millones de botiquines, pueden ayudar a tratar el síndrome de Rett, según un estudio publicado hoy en la revista Nature Genetics.
Síndrome de Rett es un trastorno neurológico que afecta a las niñas. Una niña aparentemente típico comienza a perder los hitos del desarrollo. Una regresión sigue como niñas pierden habla, la movilidad y el uso de la mano. Muchas niñas tienen convulsiones, problemas ortopédicos y digestivos severos, así como la respiración y otros problemas autonómicos. La mayoría vive en la edad adulta y que requieren total atención. Síndrome de Rett afecta a aproximadamente 1 de cada 10.000 niñas nacidas en los EE.UU. cada año.
El nuevo estudio prueba que mutaciones inducidas al azar en los genes que modifican el efecto del gen de Rett, MECP2 (metil-CpG-proteína de unión 2), en un modelo de ratón. MECP2 resulta otros genes o desactivar mediante la interrupción de la cromatina, la mezcla de ADN-proteína que compone los cromosomas..
El reto de tratar el síndrome de Rett es lo que llevó autor Monica Justicia, Ph.D., profesor en el Departamento de Genética Molecular y Humana y Fisiología Molecular y Biofísica de la Facultad de Medicina Baylor, de mirar más allá MECP2, con la esperanza de encontrar nuevos medicamentos objetivos que podrían mejorar los síntomas o incluso revertir el curso de la enfermedad. En 2007, Adrian Bird, Ph.D., Buchanan profesor de Genética en el Centro Wellcome Trust de Biología Celular de la Universidad de Edimburgo, mostró que los síntomas en ratones son reversibles con independencia de la edad del animal..=
Explorando el metabolismo del colesterol en las enfermedades neurológicas es un área emergente, con las estatinas están probando en el síndrome de X frágil, la neurofibromatosis, la esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades. Pero no había estado en el radar para el síndrome de Rett. «Nuestra pantalla era ver si podíamos suprimir los síntomas para revelar vías alternativas al tratamiento. El éxito de colesterol era muy grande», dijo el Dr. Justicia. La pantalla fue imparcial – los investigadores estaban buscando cualquier gen que interactuar con MECP2 en una forma útil, en lugar de emplear un enfoque de genes candidatos sobre la base de hipótesis.
Dr. Justicia y su equipo inyectaron ratones machos sanos con una sustancia química llamada ENU (una forma de nitrosourea) que transforma las células madre de esperma al azar, entonces se aparearon a los machos de las hembras de Rett. Luego, los investigadores buscaron crías que deberían haber desarrollado el síndrome de Down (en función de sus genes), pero no (en función de su buen estado de salud).
Una vez que los ratones rescatados habían identificado las mutaciones genéticas aleatorias a partir de los 24.000 genes que componen el genoma del ratón tuvo que ser señalado. «Con la secuenciación de ADN de próxima generación, estamos encontrando mutaciones tan fácil y rápidamente. Es increíble», dijo el Dr. Justicia, en comparación con los viejos tiempos de la creación de muchas más generaciones de cruces para limitarse a la parte del genoma que alberga un gen de interés.
«Estamos solo a 15% del camino a través de la pantalla, y hasta el momento identificamos 5 modificadores. La mayoría de los farmacos dirigidos van a un gen llamado escualeno epoxidasa (SQLE), que codifica una enzima que limita la velocidad en la ruta biosintética del colesterol. Francamente , este descubrimiento fue una sorpresa «, dijo el Dr. Justicia. Es importante tener en cuenta que esta enzima es diferente de la enzima limitante de la velocidad (inhibidores de la HMG CoA reductasa) influenciado por las estatinas.
El colesterol es, por supuesto, más conocida por sus efectos negativos sobre el sistema cardiovascular, pero el lípido tiene múltiples funciones en el cerebro: ayuda a formar el aislamiento de mielina de las neuronas y participa en el tráfico de membrana, remodelación dendrítica, la formación de sinapsis, transducción de señales, y la síntesis de neuropéptido.
El siguiente paso fue probar varias estatinas (fluvastatina y lovastatina) en ratones Rett. Al igual que la mutación SQLE, los medicamentos mejoran los síntomas. Los ratones tratados buen comportamiento en la movilidad y las pruebas motoras gruesas, tenían una mejor puntuación global de salud y viven más tiempo. Los fármacos no, sin embargo, mejorar la respiración.
«Cuando vimos la mutación en una enzima de la ruta del colesterol, de inmediato pensó en las estatinas. Ahora que nuestros ojos se han abierto a lo que está pasando, tenemos una gran cantidad de fármacos que modulan el metabolismo lipídico que podemos tratar, además de las estatinas, «dijo el primer autor Christie Buchovecky, estudiante graduado en el laboratorio de Justicia.
Con fondos RSRT adicional, neurólogo pediátrico y director del Centro de Tri-State Síndrome de Rett en el Bronx Dr. Sasha Djukic realizó una revisión detallada de los datos de lípidos en las niñas con síndrome de Rett. Se encontró que un subconjunto tienen niveles elevados de colesterol que normalizan a medida que envejecen. Estos datos no se incluyen en la publicación Genética Naturaleza pero serán parte de un artículo posterior. Dr. Djukic está planeando un ensayo clínico.
Los Dres. Justicia y Djukic precaución de que los ensayos clínicos cuidadosamente diseñados y ejecutados con rigor son esenciales para probar si lo que funciona en ratones también trabajarán en las niñas con síndrome de Rett. Los ensayos clínicos también deben determinar el período de tiempo más eficaz para el tratamiento, formas de identificar el que las niñas tienen más probabilidades de responder, (por ejemplo, se estatinas ayudar a las niñas con Rett que no tienen colesterol elevado?), Que a juicio de drogas y qué dosis son efectiva pero no tóxica.
«Aunque las estatinas son medicamentos superventas adoptadas por un gran porcentaje de la población a la que no están exentas de riesgos y efectos secundarios, y los datos sobre las estatinas en la población pediátrica general son bastante limitadas. Uno de los objetivos principales del ensayo clínico será determinar dosis correctas para los síntomas de Rett. ¡Es importante tener en cuenta que los ratones en el estudio del Dr. Justicia recibieron dosis muy bajas de estatinas. insto a los padres a resistir cualquier tentación de medicar a sus hijos con estatinas off-label «, advierte el Dr. Djukic. «La única manera de saber si este tipo de medicamentos será eficaz en Rett es a través de ensayos clínicos controlados. Trabajando con el Dr. Justicia y RSRT vamos a traer a las familias información adicional tan pronto como sea posible.»
«El principal hallazgo es el descubrimiento de que esta vía es tan importante para la patología de la enfermedad, sino que sugiere nuevas direcciones para tratar de obtener más información sobre el síndrome de Rett», explica el Dr. Justicia. «Las pruebas obtenidas tanto en ratones como en humanos sugieren que el síndrome de Rett puede tener un componente de enfermedad que es metabólico. Ciertamente, este estudio aclarará nuestros datos, y puede sugerir vías de tratamiento que fueron exploradas con anterioridad.»
Monica Coenraads, Director Ejecutivo de RSRT y madre de una hija adolescente con síndrome de Rett, dice: «Tengo una afinidad especial por este proyecto porque es una que he seguido de cerca desde el principio. El concepto de la pantalla modificador de vino de una mañana de lluvia de ideas en una reunión científica que organizó en 2006. Después de discutir la viabilidad del proyecto con varios investigadores, invité al Dr. Justicia a presentar una propuesta. Ha sido una experiencia gratificante para seguir la ciencia desde el núcleo de una idea al descubrimiento del primer puñado de modificadores, uno de los cuales, SQLE, está dando lugar a un ensayo clínico. RSRT está comprometido a ver la pantalla hasta el final. Tener una lista completa de los modificadores probablemente abrirá más puertas a nuevos tratamientos. I felicitar al Dr. Justicia y sus colegas en la publicación y gracias a todos los donantes que hacen posible este trabajo. «
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