Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford han identificado una vía de señalización molecular que impulsa el crecimiento y la maduración de las células beta humanas – el tipo de células productoras de insulina en el páncreas que las provoca disfunciones en la diabetes – en ratones y seres humanos.
La vía, llamada la vía Cn / NFAT, ha demostrado ser importante en el crecimiento y desarrollo de muchos tipos de células, incluyendo las células inmunes y las neuronas. Pero esta es la primera vez que se ha demostrado que estar involucrados en el desarrollo de las células beta humanas.
«Esto es probablemente un gran paso adelante en nuestra comprensión de cómo las células beta humanas se vuelven funcionales», dijo Seung Kim, MD, PhD, profesor de biología del desarrollo y Howard Hughes, investigador del Instituto Médico.
«Estamos empezando a aplicar lo que hemos aprendido sobre el proceso de maduración normal del páncreas para crear tipos de reemplazo o cambio de células para la terapia de la diabetes.» Kim es el autor principal del estudio, publicado 17 de julio en Developmental Cell. El estudiante de posgrado William Goodyer es el primer autor del estudio.
El estudio llega justo después de un estudio anterior, publicado en octubre pasado en la revista Nature, en la que Kim y otros investigadores de su laboratorio se describe la participación de una molécula llamada PDGF en el desarrollo de las células beta.
Ahora, los nuevos hallazgos del equipo de Kim reunir a los científicos aún más cerca de ser capaces de generar células beta funcionales en un plato de laboratorio para el trasplante en un paciente humano, o para persuadir a un diabético que no funcionan las células beta para empezar a dividirse y producir la insulina.
La nueva investigación también resuelve un misterio de por qué muchos adultos que tienen una cierta clase de fármacos inmunosupresores transitoria desarrollar diabetes tipo 2. Además, los hallazgos sugieren un posible camino para el tratamiento de una subcategoría de cáncer de páncreas. Las células beta se encuentran en los islotes del páncreas.
Son las únicas células en el cuerpo que producen la insulina, una hormona que le indica al cuerpo a absorber el azúcar de la sangre después de una comida y almacenarla en una variedad de células. Sin la producción de insulina adecuada, los niveles de azúcar en la sangre puede llegar a ser peligrosamente alta – una condición llamada hiperglucemia – y causar daños en órganos o incluso coma y muerte.
La diabetes tipo 1 es causada por la incapacidad de producir insulina, la diabetes tipo 2 es causada por déficits combinados en el cuerpo para responder y producir la insulina.
En el estudio actual, los investigadores descubrieron que la vía Cn / NFAT (una abreviatura de la calcineurina / factor nuclear de células T activadas) impulsa el crecimiento y la maduración de las células beta después del nacimiento en los ratones y los seres humanos. Se había sospechado que la vía podría estar en juego por 10 a 30 por ciento de las personas que reciben inhibidores de la calcineurina (fármacos utilizados para suprimir el sistema inmunológico después del trasplante de órganos, por ejemplo) desarrollan diabetes temporalmente durante el tratamiento.
«Sabíamos que esta vía fue interesante para considerar, porque el desarrollo de las células como células beta requiere de un mensaje específico para detectar la necesidad de cambiar y madurar», dijo Kim. Se preguntaban si la vía Cn / NFAT puede ser que el mensaje de las células beta. Además, sabían que la calcineurina es activado por calcio, lo que también indica a las células beta para liberar insulina.
Los investigadores encontraron que los ratones en los que se inactivó la vía genéticamente segregan menos insulina, tenían un menor número de células beta y murieran dentro de aproximadamente 12 semanas después del nacimiento de la diabetes severa, en cambio, estimular una proteína llamada glucocinasa aumentó la expresión de genes necesarios para el almacenamiento de la insulina y la secreción en las células de los islotes de ratones jóvenes.
Las investigaciones de esta vía en los seres humanos se ha visto obstaculizada por el hecho de que la proliferación de las células beta en el páncreas es robusto en los recién nacidos y niños pequeños, pero disminuye con la edad. El problema para los investigadores que quieren estudiar las células beta ha sido que los donantes de órganos humanos muy pequeños son poco frecuentes y que la obtención de muestras de células de los islotes de los niños pequeños, los fallecidos es complicado.
Kim ha superado este obstáculo, en los últimos años, el desarrollo de una red de profesionales de donación de órganos que saben que lo llamara cuando el páncreas de un niño se encuentre disponible. A continuación, extrae las células de los islotes de la muestra de tejido y los utiliza para la investigación.
Esto permitió a los investigadores para ver si sus resultados en ratones se reflejan en los seres humanos jóvenes, en los cuales las células beta del páncreas sufren la mayor parte de su proceso de maduración y el crecimiento desde el nacimiento hasta la edad de 10. «Sabemos que ciertas señales celulares, tales como la señalización del calcio, aumento en el páncreas en ratones después del nacimiento», dijo Kim.
«Si tenemos que desactivar la señalización del calcio, las células beta no crecen ni se desarrollan. La clave de nuestro estudio fue la obtención de estos islotes pancreáticos de los jóvenes, cuando todas estas cosas se siguen sucediendo, así que pudimos evaluar la importancia de esta vía en los seres humanos.
«Los investigadores encontraron que, al igual que en los ratones, los niveles de genes que se sabe ser importante para la proliferación de las células beta fueron más altos en las células de los islotes humanos procedentes de donantes con edades entre 1 a 5 años que en los islotes de los adultos humanos. También encontraron que la exposición de estas células de los islotes humanos jóvenes a un inhibidor de la calcineurina reduce significativamente su proliferación.
El descubrimiento de la implicación de la vía Cn / NFAT en el desarrollo de las células beta tiene muchas implicaciones. «A través de nuestra asociación de larga data con mi colega de Stanford, Jerry Crabtree, estamos tratando de desarrollar nuevos fármacos para tratar la diabetes sobre la base de estos hallazgos», dijo Kim. «Por ejemplo, podríamos activar la vía de la glucoquinasa, y también utilizar los compuestos que bloquean la inhibición natural de la proliferación de las células beta que se produce con la edad.
También es posible que podamos mejorar la función y las propiedades relevantes de esta vía para generar células beta de reemplazo «. Por último, la comprensión de cómo cambiar el crecimiento de células de los islotes dentro y fuera puede conducir a nuevos tratamientos para los cánceres raros los islotes pancreáticos llamados tumores neuroendocrinos.
«Creemos que nuestros hallazgos son muy importantes para estos tipos de cáncer», dijo Kim. Además de Goodyer y Kim, otros investigadores de Stanford participaron en el estudio incluyen asistente de investigación Xueying Gu, director de laboratorio de Yinghua Liu, y profesor de patología y de la biología del desarrollo Crabtree Gerald, MD.
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