En quizás el estudio más exhaustivo del funcionamiento interno del VIH, un equipo internacional de científicos liderado por investigadores de la Universidad de California, SanFrancisco tiene asignada cada interacción física aparente del virus hace que los componentes de las células humanas que infecta el trabajo que pueden revelan nuevas maneras de diseñar el futuro del VIH / sida.
Explorado esta semana en el back-to-back artículos en la revista Nature, el estudio revela un paisaje patogénico en el que el VIH puñado de proteínas hace que cientos de conexiones físicas con proteínas humanas y de otros componentes dentro de la célula.
En un artículo, el equipo de detalles 497 conexiones de este tipo, sólo un puñado de los cuales habían sido previamente reconocidos por los científicos. La interrupción de estas conexiones pueden interferir con el ciclo de vida del VIH, y la existencia de nuevas conexiones tantos sugiere que puede haber varias maneras novedosas para el virus de la meta.
«Hemos identificado nuevas dianas de drogas?» dijo Nevan Krogan, PhD, quien dirigió la investigación. «Creo que tenemos.»
Krogan es profesor asociado de Farmacología Celular y Molecular de la UCSF y una filial del Instituto de California para cuantitativos Biosciences (QB3). Él es también un miembro de la facultad en la UCSF-afiliado Institutos J. David Gladstone en San Francisco. Stefanie Jager, el autor principal del laboratorio Krogan, colaboró con varios otros laboratorios de la Facultad de Medicina de la UCSF y de la Escuela de Farmacia de la UCSF – incluidos los de Andrej Sali, Alan Frankel, Charles Craik, Burlingame Alma, Hernández y Ryan Kortemme Tanja -para llevar a cabo el análisis global.
En un documento complementario, Krogan y los laboratorios colaboradores de John Gross (UCSF) y Rubén Harris (Universidad de Minnesota) investigaron una conexión de este tipo en detalle. Ellos descubrieron que una proteína del VIH llamada Vif establece una conexión física con una proteína humana denominada CBF-β, el secuestro de su función. Este virus requiere la acción de la función, dijo Krogan, lo que sugiere que la interrupción de la conexión puede ser un camino viable para el nuevo diseño del VIH / SIDA terapias.
«Este es un buen ejemplo de cómo los estudios biofísicos pueden mejorar nuestra comprensión de la enfermedad y señalar el camino a la exploración de posibles dianas terapéuticas», dijo Judith H. Greenberg, PhD, director interino del Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales (NIGMS) .
NIGMS y el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), los dos componentes de los Institutos Nacionales de Salud, financiado parcialmente este trabajo a través de tres grandes estructurales y las subvenciones del programa de biología de sistemas UCSF llamado HARC (accesorio VIH y complejos reguladores) (PI : Alan Frankel, UCSF), PISTA (Equipo de VIH Redes innata) (PI: John Young, del Instituto Salk) y el Centro de Sistemas y Biología Sintética (PI: Wendell Lim, UCSF). El trabajo también fue financiado por el Centro Nacional de NIH para Recursos de Investigación, QB3 ya través de una beca de Searle y un Premio Joven Investigadora Keck. Varios de los investigadores también están asociados con el centro de Circuito de patógenos en la UCSF.
«Estos documentos representan un verdadero esfuerzo de colaboración de diferentes grupos de varias universidades», dijo Krogan, «La naturaleza multidisciplinar de este trabajo es fundamental si queremos resolver los problemas de esta magnitud.»
Abrir las puertas al VIH Diseño de Fármacos
Entender los detalles de cómo funciona el VIH en las células humanas y encontrar formas de interferir con los procesos son dos de las cuestiones centrales que los científicos comienzan con el diseño de fármacos para tratar a personas con VIH / SIDA.
El virus es pequeña y tiene sólo una pequeña cantidad de material genético en su propio genoma, cerca de 10.000 veces menos que el ADN del genoma humano. Donde las células humanas típicas pueden incluir miles de proteínas diferentes, el VIH hace menos de 20 propia. Una vez dentro de una célula humana, sin embargo, el virus se basa en gran medida en los mecanismos moleculares que se encuentran allí existentes, el secuestro de la función de algunas proteínas humanas, el cierre de los demás y la subversión aún más.
El VIH es muy eficaz en este. En los últimos 30 años, el virus ha infectado a decenas de millones de personas en todo el mundo. La Organización Mundial de la Salud calcula que unos 34 millones de personas viven actualmente con el virus VIH y que ya se ha cobrado unos 25 millones de vidas.
Una de las mayores historias de éxito en las últimas décadas ha sido el desarrollo de potentes medicamentos antirretrovirales que bloquean la acción de varias proteínas virales esenciales para ciclo de vida del VIH. Desde la década de 1990, el estándar de tratamiento para las personas con VIH / SIDA ha sido la terapia que combina varios de estos fármacos.La disponibilidad de combinaciones de medicamentos en todo el mundo como se ha permitido que millones de personas con la enfermedad a vivir más tiempo.
El estudio dirigido por la UCSF ha proporcionado la imagen más completa y detallada hasta la fecha de todas las interacciones con el VIH tiene las células humanas que infecta, y la identificación de estas interacciones pueden dar lugar al desarrollo de nuevos fármacos para tratar la enfermedad.
De los 497 interacciones específicas entre el VIH y las proteínas humanas descubiertas en el nuevo trabajo, sólo 19 de esos se había informado anteriormente. ¿Cómo se explica la discrepancia, Krogan, dijo, es que este fue el primer estudio de estas interacciones a nivel mundial y de una manera imparcial – a diferencia de estudios anteriores, que había estado más centrada. El trabajo que implica expresar todas las proteínas del VIH en una serie de células humanas, tirando de estas proteínas virales de las células, analizando con un método conocido como espectrometría de masas y en busca de las proteínas asociadas humanos.
Para ilustrar la importancia potencial de estas nuevas asociaciones, Krogan y sus colegas exploraron una de ellas en profundidad en el segundo documento: una asociación entre una proteína del VIH llamada Vif y CBF β-, una proteína humana.
Vif es conocido por dirigirse a la degradación de la APOBEC3G factor de restricción, un factor del huésped que protege las células de la infección por el VIH. Krogan y sus colegas muestran que el factor de transcripción CBF-β se asocia con Vif y es necesario para Vif para contrarrestar APOBEC3G. Anteriormente no se había conocido CBF-β colaborado con Vif para desempeñar esa función, Krogan dijo, e interfiriendo con esta asociación puede ser una manera de bloquear el virus. En última instancia, si los científicos pueden diseñar compuestos que hacer esto de manera segura y eficaz, estos compuestos podrían formar la base para un nuevo tipo de VIH / SIDA.
