El Afinitor® de Novartis produz resultados en fase III de estudio en pacientes con CET

La Esclerosis Tuberosa- también llamada Complejo de Esclerosis Tuberosa (CET o TSC, en inglés)  es una enfermedad genética multi-sistémica poco común, que causa tumores benignos en el cerebro y en otros órganos vitales tales como riñones, corazón, ojos-retina, pulmones y piel. Afecta comúnmente al sistema nervioso central y es el resultado de una combinación de síntomas, entre los que se encuentran convulsiones, retrasos en el desarrollo, problemas de conducta, anormalidades de la piel y enfermedades renales.

Novartis ha anunciado los resultados de un estudio de fase III que muestra que Afinitor® (everolimus), cuando se utiliza como un tratamiento adyuvante, reduce significativamente las crisis resistentes al tratamiento asociadas con complejo de esclerosis tuberosa (TSC en ingles) en comparación con placebo. Los pacientes de los grupos de tratamiento también estaban tomando de uno a tres fármacos antiepilépticos (FAE). El estudio, EXIST-3 (everolimus que se examinaron en un estudio de CET), se presenta durante una sesión plenaria en la 68ª Reunión Anual de la Academia Americana de Neurología (AAN).

• Everolimus es la primera terapia adjunta que se muestra en un estudio prospectivo aleatorizado de fase III para lograr el control de las convulsiones clínicamente significativas en pacientes con el CET.
• Las convulsiones representan la enfermedad neurológica más común relacionada con CET, sin embargo, alrededor del 60% de los pacientes no alcanzan el control de las convulsiones con terapias disponibles antiepilépticas.

«Aproximadamente el 85% de los individuos con CET se ven afectados por epilepsia en algún momento de sus vidas, sin embargo, casi dos tercios de estos pacientes no logran control de las convulsiones con las terapias disponibles, y también pueden experimentar otras consecuencias potencialmente graves, como neuropsicológica, cognitiva , sociales o de aprendizaje, «dijo Jacqueline A. francés, MD, Departamento de Neurología, Universidad de Nueva York Langone Medical Center y principal investigador del ensayo EXIST-3. «Estos resultados son alentadores, ya que este es el primer estudio que demuestra el beneficio clínico específico para los pacientes con CET que sufren de convulsiones resistentes al tratamiento.»

En el estudio, 366 pacientes con crisis de CET y resistentes al tratamiento, fueron aleatorizados para recibir las concentraciones específicas de everolimus tituladas a Menor exposición (LE; 3-7 ng / ml; n = 117) o de Alta exposición (HE, 9-15 ng / mL; n = 130) o placebo (n = 119). El porcentaje de reducción del valor basal en la frecuencia de crisis fue significativamente mayor entre los pacientes asignados al azar a everolimus LE (29,3%, p = 0,003; intervalo de confianza [IC] = 95%) y HE (39,6%, p <0,001; IC = 95%) versus placebo (14,9%, IC = 95%). La tasa de respuesta de las crisis (reducción ≥50%) también fue significativamente mayor con everolimus LE (28,2%, p = 0,008; IC = 95%) y HE (40,0%, p <0,001; IC = 95%) frente al placebo (15,1%; CI = 95%). Los (≥20%). Los eventos adversos más comunes (AES) que se informaron con everolimus LE / SE vs placebo incluyeron estomatitis (28,2% / 30,8% frente a 3,4%), ulceración de la boca (23,9% / 21,5% frente a 4,2%) y diarrea ( 17,1% / 21,5% vs 5,0%). Los más graves reportados fueron de 13,7% / 13,8% frente a 2,5%.

«Ha habido una larga necesidad de encontrar una opción de tratamiento para los pacientes con TSC que proporcione el control de las crisis resistentes al tratamiento y que se animen a que los datos del estudio de la EXIST-3, que muestra que everolimus puede tener este potencial», dijo Alessandro Riva, MD , Director Global de Novartis Oncology Desarrollo y Asuntos Médicos. «Durante la última década, Novartis ha mantenido su compromiso con la comunidad CET, mejorarando la atención de los pacientes y realizando investigaciones que esperemos que nos acerquen a abordar algunas de las manifestaciones más debilitantes del CET.»

El complejo de esclerosis tuberosa es un trastorno genético raro que afecta hasta un millón de personas en todo el mundo y everolimus es la única opción no quirúrgica aprobada e indicada para el tratamiento de tumores cerebrales y renales no cancerosos en ciertos pacientes con CET. El estudio EXIST-3 y sus resultados muestran que el everolimus es la primera terapia adyuvante para lograr el control de las convulsiones clínicamente significativas en pacientes con CET y será la base para la discusión con las autoridades sanitarias en todo el mundo.

Everolimus funciona mediante la inhibición de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR), una proteína que regula múltiples funciones celulares. CET es causada por mutaciones en los genes TSC1 o TSC2, lo que resulta en la señalización hiperactiva de la vía de mTOR, que puede conducir a un aumento del crecimiento celular y la proliferación, neuronal hiperexcitabilidad, anormalidades en la arquitectura cortical y la función de la red y deterioro de plasticidad sináptica. La investigación preclínica sugiere que la actividad de mTOR hiperactivo puede influir en varios mecanismos de epileptogénesis, el proceso gradual por el cual se desarrolla el cerebro epilepsico.

EXIST-3 – detalles del estudio

EXIST-3 es un estudio de fase III, de tres brazos, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con la eficacia y la seguridad de las gamas altas y bajas de exposición de everolimus como terapia adyuvante en pacientes con CET que tienen convulsiones resistentes al tratamiento, definidas como convulsiones persistentes, a pesar del uso de dos FAE. El estudio incluyó a participantes femeninos (edades 2.2-56.3) con CET clínicamente definida, que estaban en dosis estables de uno a tres fármacos antiepilépticos.

El objetivo principal fue evaluar la eficacia de everolimus adyuvante en comparación con el placebo en la reducción de las convulsiones en pacientes con CET que están tomando uno a tres FAE. Los objetivos secundarios incluyen el porcentaje de pacientes libres de convulsiones durante el período de mantenimiento y el cambio en la frecuencia de las convulsiones.

La más frecuente ≥10% todos los acontecimientos adversos de grado (AES) que se informó con everolimus LE / SE vs placebo incluyeron estomatitis (28,2% / 30,8% frente a 3,4%), ulceración de la boca (23,9% / 21,5% frente a 4,2%), diarrea (17,1 % / 21,5% vs 5,0%), nasofaringitis (13,7% / 16,2% vs 16,0%), infección del tracto respiratorio superior (12,8% / 15,4% vs 12,6%), úlcera aftosa (4,3% / 14,6% vs 1,7%) pirexia ( fiebre) (19,7% / 13,8% vs 5,0%), vómitos (12,0% / 10,0% vs 9,2%), tos (11,1% / 10,0% vs 3,4%) y exantema (6,0% / 10,0% vs 2,5%) 1.

Sobre el Complejo de Esclerosis Tuberosa

El Complejo de esclerosis tuberosa puede causar tumores no cancerosos que se forman en órganos vitales incluyendo el cerebro, riñón, corazón, pulmones y la piel, así como trastornos tales como la epilepsia, el autismo, el deterioro cognitivo, problemas de conducta y trastornos psiquiátricos resultantes. Muchas personas con CET muestran evidencia de la enfermedad en el primer año de vida. Sin embargo, debido a las manifestaciones que varían de persona a persona, pueden tardar años en desarrollarse, muchos niños no se diagnostican hasta más tarde en la vida, a menudo con la aparición de convulsiones, lesiones en la piel u otros síntomas significativos, tales como retrasos en el desarrollo. Debido a que el CET es una condición de por vida, las últimas guías de diagnóstico profesionales emitidos en 2012 aconsejan que los individuos sean supervisados por un médico con experiencia en el trastorno para asegurar el que, tanto el crecimiento del tumor como nuevos síntomas se identifiquen de forma temprana.

Acerca de everolimus

En los Estados Unidos, everolimus está aprobado como Afinitor® para el tratamiento de pacientes adultos con angiomiolipoma renal y esclerosis tuberosa (CET), y no requiere cirugía inmediata. Los comprimidos Afinitor y Disperz ™ también se indican en los EE.UU. en pacientes pediátricos y adultos con CET para el tratamiento de astrocitoma de células gigantes subependimario (SEGA) que requiere intervención terapéutica pero no puede ser resecado con intención curativa.

En la Unión Europea (UE), everolimus está aprobado como Votubia® para el tratamiento de pacientes adultos con angiomiolipoma renal asociados con CET que están en riesgo de complicaciones (basado en factores tales como el tamaño del tumor o la presencia de un aneurisma, o la presencia de múltiples o tumores bilaterales), pero que no requieren cirugía inmediata. La evidencia se basa en el análisis de suma de volumen angiomiolipoma. Votubia también está indicado en la UE para el tratamiento de pacientes con SEGA asociados con CET que requieren intervención terapéutica pero no son susceptibles de cirugía. La evidencia se basa en el análisis del cambio en el volumen de SEGA. Además el beneficio clínico, como la mejoría de los síntomas relacionados con la enfermedad, no ha sido todavía demostrado.

Además, Afinitor está aprobado en 99 países, incluyendo los EE.UU., y en toda la UE, para tumores localmente avanzados, metastásico o tumores no resecables progresistas neuroendocrinos (NET) de origen pancreático y en los EE.UU. para el tratamiento de pacientes adultos con progresiva, bien diferenciado, NET no funcional del tracto gastrointestinal (GI) o de origen pulmonar que son resecable, localmente avanzado o metastásico. También está aprobado en 120 países, incluyendo los EE.UU. y la UE para el carcinoma de células renales avanzado siguiente progresión en/o después de la terapia – factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) (en los EE.UU., especialmente después de sunitinib y sorafenib). Afinitor también está aprobado en 102 países, incluyendo los EE.UU. y la UE para el cáncer de mama HR + / HER2 avanzado en combinación con exemestano, después de la terapia endocrina previa.

Everolimus también está disponible por Novartis bajo las marcas Afinitor®, Certican® y Zortress® para su uso en poblaciones de pacientes de oncología y trasplante y se autoriza exclusivamente a Abbott y ceder su licencia a Boston Scientific para su uso en stents liberadores de fármacos.

Las indicaciones varían según el país y no todas las indicaciones están disponibles en todos los países. El perfil de seguridad y eficacia de everolimus todavía no se ha establecido fuera de las indicaciones aprobadas. Debido a la incertidumbre de los ensayos clínicos, no hay ninguna garantía de que everolimus esté disponible comercialmente para indicaciones adicionales en cualquier otro lugar en el mundo.

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