Los opioides son algunos de los analgésicos recetados con más frecuencia en los Estados Unidos, y también son los más mortíferos: cada día, 78 estadounidenses mueren por una sobredosis de opiáceos. Ahora, los científicos han desarrollado una forma más segura de la droga, que dicen que podría reducir el número de sobredosis y combatir la adicción.
En un estudio publicado en la revista Nature, los investigadores revelan cómo descifraron la estructura atómica del «receptor de la morfina» en el cerebro, para crear un compuesto fármaco que bloquea el dolor tan bien como la morfina, pero sin los efectos secundarios dañinos que pueden dar lugar a la muerte del paciente.
Lo que es más, el equipo dice que – a diferencia de los opioides actuales – el compuesto no activa la región de recompensa del cerebro, por lo que tiene el potencial de reducir la potencial adicción.
Los opioides se utilizan para el tratamiento del dolor moderado a severo. Ellos trabajan uniéndose a las proteínas llamadas receptores de opioides, lo que reduce la percepción del dolor.
Las clases comunes de los opioides incluyen hidrocodona (Vicodin), oxicodona (OxyContin, Percocet) y morfina (Kadian, Avinza).
De acuerdo con los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC), entre 1999 a 2014, las ventas de los opioides de prescripción en los EE.UU. casi se cuadruplicó. Sin embargo, durante el mismo período, no hubo un aumento en la cantidad de dolor informado por los estadounidenses.
Junto a que se dispararon las ventas de opioides, se produjo un aumento similar de muertes derivadas de la prescripción de opioides; entre 2000-2014, las drogas fueron responsables de casi medio millón de muertes en los EE.UU.
Esto ha causado mucha preocupación entre los profesionales de la salud y, a principios de este año, el CDC emitió nuevas directrices de prescripción para ayudar a hacer frente a lo que se ha denominado como la «epidemia del opioide.»
Pero este nuevo estudio podría ofrecer una manera de hacer frente a esta epidemia desde su raíz?
Creación de un nuevo opioide desde cero
A pesar de los daños asociados con los opioides, no hay duda de las drogas ofrecen importantes beneficios para muchos pacientes con dolor moderado a severo.
«La morfina transformó la medicina», señala el co-autor Brian Shoichet, Ph.D., profesor de química farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de California en San Francisco (UCSF).
«Hay muchos procedimientos médicos que podemos hacer ahora, porque sabemos que podemos controlar el dolor después de esto. Pero es obviamente peligroso también. La gente ha estado buscando un sustituto más seguro para los opioides estándar durante décadas», añade.
Según Shoichet, los científicos han tratado previamente de alterar la estructura de la morfina en sí, en un intento de suprimir sus efectos secundarios nocivos, manteniendo al mismo tiempo sus efectos para aliviar el dolor.
En lugar de tratar de cambiar la estructura de la morfina, los investigadores del nuevo estudio examinaron la forma en que podían desarrollar un nuevo opioide desde cero, mediante el uso de la información sobre la estructura del receptor de la morfina en el cerebro – el receptor mu-opioide.
El co-autor principal, Dr. Brian Koblika, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, descifró la estructura atómica de este receptor alrededor del año 2012.
«Con las formas tradicionales de descubrimiento de fármacos, estás encerrado en una cajita química», dice Shoichet. «Pero cuando se inicia con la estructura del receptor al que desea orientar, se puede tirar todas esas limitaciones de distancia. Está facultado imaginar todo tipo de cosas que ni siquiera se podía pensar antes.»
PZM21 no causó problemas respiratorios ni estreñimiento en ratones
Para su estudio, los investigadores combinaron la información estructural del receptor opioide mu con una técnica computacional llamada «acoplamiento molecular.»
Esto permitió al equipo llevar a cabo alrededor de 4 billones de «experimentos virtuales», que simulaban la forma en que más de 3 millones de moléculas podrían ajustarse a la estructura del receptor mu-opioide y activarlo.
Específicamente, los investigadores buscaron moléculas que se unen al receptor y activan la señalización de G-proteína para reducir la percepción del dolor, pero que no activan beta-arrestin2 – una proteína que es responsable de problemas respiratorios y estreñimiento asociados con el uso de opioides.
Los investigadores identificaron 23 moléculas que mostraron esa promesa, y aumentando la eficacia química de estas moléculas en 1.000 veces, se encontraron con el candidato más efectivo que, a partir de eso, ellos la llamaron PZM21.
A continuación, los investigadores probaron PZM21 en experimentos de laboratorio y modelos de ratón. Encontraron que la molécula era capaz de dirigirse al receptor de señalización opioide mu para reducir el dolor, con la misma eficacia que la morfina, pero que no provocó problemas respiratorios y estreñimiento.
También encontraron la molécula era dirigida principalmente a los circuitos de opioides en el cerebro para aliviar el dolor, con poco impacto en los receptores de opioides en la médula espinal. Según el equipo, ningún otro opioide tiene tal especificidad.
Comportamiento adictivo reducido en ratones
Además, los experimentos con ratones revelaron que PZM21 no estimuló las vías de la dopamina en el cerebro, que son conocidos como los sistemas de recompensa para alimentar la adicción.
En los experimentos de comportamiento, el equipo encontró que los ratones no aumentaron su tiempo de permanencia en cámaras donde habían recibido previamente PZM21; esto no habría sido el caso si los ratones eran adictos a la droga.
«No hemos demostrado que esto, en verdad, sea no adictivo», señala Shoichet. «En este momento sólo hemos demostrado que los ratones no parecen estar motivados a buscar la droga.»
Aunque se necesita más investigación para establecer la seguridad y eficacia de PZM21 en los seres humanos, así como si se podría frenar la adicción, los investigadores creen que están bien en el camino hacia el desarrollo de un fármaco que podría combatir la epidemia de opiáceos.
Los investigadores concluyen:
«A diferencia de la morfina, PZM21 es más eficaz para el componente afectivo de analgesia en comparación con el componente reflexivo y está desprovista de la depresión respiratoria y la morfina de refuerzo en la actividad en ratones a dosis equianalgésicas.
PZM21 sirve así como tanto una sonda para separar el receptor opioide de señalización y una ventaja terapéutica que carece de muchos de los efectos secundarios que existen sobre los opioides actuales».
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