La muerte de las células cerebrales en la enfermedad de Parkinson es probablemente el resultado de estrés en la maquinaria del retículo endoplasmático o proteína-plegable en lugar de un fracaso general de sus mitocondrias o «central eléctrica».
Esta es la conclusión de los investigadores de la Universidad de Leicester en el Reino Unido, cuya investigación fue llevada a cabo en moscas de la fruta, e informan de sus resultados en la revista Cell Death and Disease.
El Dr. Miguel Martins, que dirige un grupo de la Unidad de Toxicología del MRC en Leicester, dice:
«Esta investigación desafía la creencia actual sobre la enfermedad de Parkinson, que dice ser el resultado de un mal funcionamiento de las mitocondrias.»
Él y sus colegas utilizaron moscas de la fruta, ya que proporcionan un buen modelo genético para el estudio de los seres humanos – los insectos llevan aproximadamente el 75% de los genes que causan enfermedades humanas. Debido a las limitaciones éticas y técnicas obvias, no es posible experimentar con las vías de señalización y procesos celulares que subyacen a enfermedades degenerativas del cerebro en seres humanos.
La principal característica de la enfermedad de Parkinson es la muerte de las células productoras de dopamina en una parte del cerebro que controla una serie de funciones, incluyendo el movimiento. A medida que la enfermedad progresa de forma devastadora, más y más células cerebrales mueren y los pacientes pierden gradualmente su capacidad de caminar, hablar y cuidar de sí mismos.
Se sabe que dos genes – PINK1 y parkin – se van a mutar en humanos con versiones hereditarias de la enfermedad de Parkinson. Las moscas de la fruta con cualquiera de estas mutaciones también muestran características clásicas de la enfermedad de Parkinson – tienen músculos débiles, se mueven lentamente, luchan para volar, y muestran la pérdida de células de dopamina en el cerebro.
Bloqueo del estrés en el ER impide la muerte de células cerebrales
Estudios anteriores han sugerido que algunas formas hereditarias de la enfermedad de Parkinson son el resultado de la mitocondria defectuosa – las potencias dentro de las células que proporcionan la energía que necesitan para funcionar. Si sus mitocondrias dejan de funcionar, las células del cerebro se marchitan y mueren.
Sin embargo, en el nuevo estudio, los investigadores sugieren que un deterioro general de las mitocondrias no es el cuadro completo de lo que sucede dentro de las células en la enfermedad de Parkinson. En cambio, sugieren que el estrés en el retículo endoplasmático (ER) – y su efecto en cadena sobre las mitocondrias – es el evento clave.
Estudiando las moscas de la fruta, demostraron que los productos químicos que bloquean los efectos del estrés en el retículo endoplasmático (ER) han evitado la muerte de las células cerebrales asociadas con la enfermedad de Parkinson.
El ER es un compartimiento laberíntico interior de las células que tiene la importante tarea de plegar las proteínas en las formas correctas para llevar a cabo el trabajo esencial de las células. Si el retículo endoplasmatico comienza a producir proteínas mal plegadas, la célula se encarga de bloquearlas. Si bien esto protege a la célula hasta un punto, hace que con el tiempo, la célula muera.
El equipo encontró que las moscas de la fruta con mutaciones en pink1 y parkin experimentaron grandes cantidades de estrés en el ER. No producian las proteínas tan bien o tan rápido como las moscas normales, y tenían niveles más altos de una molécula de plegamiento de proteínas llamada Bip – un conocido marcador de estrés ER.
Estrés en el ER ligado a la inmovilización adicional de las mitocondrias
El ER está atado a la mitocondria a través de una proteína llamada mitofusion. El desglose de la proteína es controlada por pink1 y parkin. Un aspecto importante de esta es dejar liberar las mitocondrias que han dejado de funcionar para que puedan ser retiradas y eliminadas.
Sin embargo, los investigadores encontraron que las moscas con versiones mutadas de pink1 y parkin tenían más de sus mitocondrias unidas al reticulo endoplasmatico que las moscas normales. Esto les llevó a la conclusión de que el estrés en el ER está ligado a la inmovilización adicional de las mitocondrias, lo que bloquea la liberación de los productos defectuosos.
El equipo también encontró que las moscas con las versiones mutadas del pink1 y parkin, tienen más de estas ataduras, y también tienen un menor número de células cerebrales productoras de dopamina, el sello clásico de la enfermedad de Parkinson.
En otro experimento, los investigadores redujeron los niveles de mitofusion en las moscas mutantes y mostraron que esto condujo a la reducción en el número de mitocondrias atados a la ER, lo que acabó impidiendo la muerte de las células cerebrales. Además, los músculos de las moscas se mantuvieron firmes, a pesar de que tenían mitocondrias defectuosas.
Los investigadores sugieren que estos hallazgos muestran que la muerte de las células cerebrales observados en la enfermedad de Parkinson se deriva de estrés del ER, en lugar de un fracaso general de las mitocondrias.
«Al identificar y prevenir el estrés en el ER en un modelo de la enfermedad, seríamos capaces de prevenir la neurodegeneración. Los experimentos de laboratorio, de esta manera, nos permiten ver cuál es el efecto del estrés en el ER que está por detrás de la enfermedad de Parkinson», concluye el Dr. Miguel Martins.
Hasta el momento, los resultados sólo se aplican a las moscas de la fruta, pero el equipo cree que nuevas investigaciones demostrarán que algo similar podría funcionar en humanos para el tratamiento de ciertas formas de la enfermedad de Parkinson.
En el siguiente vídeo se resumen los resultados y sus implicaciones:
