En comparación con las células normales, las células cancerosas tienen un prodigioso apetito de la glucosa, el resultado de un cambio en el metabolismo celular conocida como la glucólisis aeróbica o el «efecto de Warburg». Los investigadores se centran en este efecto como una posible diana para terapias contra el cáncer han examinado cómo las señales bioquímicas presentes en las células de cáncer regulan el estado metabólico alterado.
En una investigación publicada 26 de junio en la revista Sistemas de Biología Molecular, Graeber y sus colegas demuestran que la inanición de glucosa – es decir, privae las células cancerosas de glucosa – activa un bucle de señalización metabólica y amplificación que conduce a la muerte de las células cancerosas como resultado de la acumulación tóxica de las especies reactivas del oxígeno, las moléculas que dañan las células y los iones de mira de los antioxidantes como la vitamina C.
La investigación, que involucró a científicos de la UCLA en el Instituto Crump de Imagen Molecular, el Instituto de Medicina Molecular, el Instituto NanoSystems de California, el Jonsson Comprehensive Cancer Center, Eli y Edythe Broad Center de Medicina Regenerativa e Investigación de Células Madre, y el Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio, demuestra el poder de la biología de sistemas en el descubrimiento de las relaciones entre el metabolismo y la señalización a nivel de red.
«Lo más sorprendente es el descubrimiento de que la retirada de glucosa hace que tanto la muerte celular y la fosforilación de la tirosina mayor es intrigante porque aumentó la señalización de la tirosina quinasa está normalmente asociada con el crecimiento celular», dijo Nicholas A. Graham, un investigador postdoctoral en el laboratorio de Graeber, quien ayudó a diseñar el proyecto .
Para explicar el resultado aparentemente contradictorio de que la privación de glucosa reduce la viabilidad y, al mismo tiempo aumentó la señalización, los autores utilizaron un sesgo de biología de sistemas enfoque que incluye fosfo-tirosina espectrometría de masas y otras técnicas de creación de perfiles bioquímicos.
La evaluación de la «interferencia» entre el metabolismo y la señalización, descubrieron que la privación de glucosa se activa un circuito de retroalimentación positivo por el que la retirada de la glucosa induce aumento de los niveles de especies reactivas del oxígeno, que a su vez inhiben los reguladores negativos de la señalización de la tirosina.
«Dado que las células de cáncer viven en el borde de lo que es metabólicamente viable, este ciclo de amplificación del estrés oxidativo en última instancia, abruma y mata las células cancerosas», explicó Graeber. «Estos resultados ilustran el delicado equilibrio que existe entre el metabolismo y la señalización en el mantenimiento de la homeostasis de las células cancerosas.»
Además, los autores mostraron la posibilidad de explotar este bucle de retroalimentación positiva para la intervención terapéutica. La combinación de corto plazo de privación de glucosa con un inhibidor de tirosina fosfatasas, demostraron la muerte celular sinérgica en una línea celular de cáncer.
«La comprensión de los vínculos entre el metabolismo y la señalización facultará a nuevos enfoques terapéuticos hacia la inducción de esta catástrofe metabólica», dijo Graham. «Este estudio proporciona un marco para el diseño racional de terapias combinatorias dirigidos tanto en el metabolismo y la señalización en el cáncer.»
Los hallazgos de Graeber y sus colegas añaden el concepto emergente de la integración de sistemas entre las redes de señalización oncogénicas y el metabolismo de los tumores malignos. El trabajo establece una base para futuros estudios que delinean cómo la señalización y el metabolismo están vinculados, con el objetivo final de mejorar las estrategias terapéuticas dirigidas a metabolismo del cáncer.
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