Más de una cuarta parte de los 30 millones de personas con diabetes en los Estados Unidos dependen de inyecciones diarias de insulina para mantener sus niveles de glucosa en la angre en un rango saludable. Los científicos están investigando muchas técnicas para ayudar a tratar o potencialmente incluso curar muchos de estos pacientes mediante el aumento de las propias células productoras de insulina «beta» del páncreas. Ahora, investigadores de Joslin Diabetes Center han identificado una proteína clave producida en el hígado que ayuda a acelerar el crecimiento de estas células.
«Hacer que las células beta sean más funcionales es fundamental para el tratamiento de todas las formas de diabetes», dice Rohit N. Kulkarni, MD, Ph.D., investigador senior en la Sección de Joslin y Biología Regenerativa en Centro de Diabetes Joslin y profesor de Medicina en la Universidad de Harvard Escuela de Medicina.
Si su equipo tiene éxito en el uso de proteínas que normalmente circulan en la sangre humana como factores de crecimiento de las células beta, el enfoque puede progresar hacia los ensayos clínicos más rápidamente que algunas posibles alternativas terapéuticas «porque quita la incertidumbre de lo que es un compuesto extranjero hace a otros tejidos en el cuerpo «, dice el Dr. Kulkarni.
En los informes de hoy publicados en la revista Cell Metabolism, una proteína llamada serpinB1 puede aumentar significativamente el crecimiento de las células beta en los seres humanos, ratones y peces cebra. Los ratones que fueron diseñados genéticamente para carecer de la proteína también tienen representada una disminución de la capacidad para crecer las células beta. Además, los investigadores demostraron que los niveles de serpinB1 en la sangre humana son más altos en personas con resistencia a la insulina, una condición que es un precursor de la diabetes. (Las personas con esta afección pueden evitar desarrollar diabetes mediante la compensación y generar más células beta, que se encuentran en los grupos de células pancreáticas conocidos como «islotes», debido a los efectos de crecimiento de serpinB1.)
Dr. Kulkarni, autor principal Abdelfattah El Ouaamari, Ph.D., y sus colegas comenzaron su trabajo en ratones modificados genéticamente para crear resistencia a la insulina en el hígado. En un estudio anterior con este modelo de ratón, que aumenta la producción de células beta, que habían descubierto que las proteínas liberadas por el hígado y que circulan en la sangre estaban conduciendo a un aumento de la proliferación de las células beta.
En el estudio actual, los científicos trabajaron con Joslin Wei-Jun Qian, Ph.D., del Pacific Northwest National Laboratories para analizar las proteínas presentes en el plasma sanguíneo de estos ratones y en el líquido que rodea sus células hepáticas en cultivo. En ambos análisis, los investigadores vieron sorprendentemente altos niveles de serpinB1. El gen serpinB1 también fue altamente expresado en las células hepáticas.
A continuación, el grupo colaboró con Eileen Remold-O’Donnell, Ph.D., del Hospital Infantil de Boston, que tiene un interés de larga data en serpinas y cuyo grupo había construido una versión sintética de la proteína serpinB1. Cuando los investigadores incubaron ratón o islotes humanos con estas proteínas, se dieron cuenta de un aumento en la proliferación de las células beta.
Los científicos sabían que uno de los papeles de serpinB1 es inhibir la actividad de la elastasa, una enzima que corta un componente del tejido conectivo. Identificaron dos inhibidores de elastasa comerciales y encontraron que ambos compuestos planteadas impulsaron la producción de células beta en los islotes de ratón. Uno de los compuestos también lo hicieron en los islotes humanos. A continuación, los investigadores trasplantaron islotes humanos en un ratón con un sistema inmunológico empobrecido, junto con una pequeña bomba que libera el inhibidor de elastasa durante dos semanas. Las células beta humanas proliferaron, al igual que las propias células beta del ratón.
Además la construcción de sus pruebas, los investigadores experimentaron con ratones que fueron alterados genéticamente para eliminar el gen serpinB1, exponiendo estos ratones con dos medidas que promueven la producción de células beta en los ratones normales. En un experimento, los ratones modificados fueron puestos en una dieta alta en grasas. En un segundo experimento, los ratones recibieron un compuesto que eleva los niveles de glucosa en sangre. En ambos casos, los ratones que faltan serpinB1 producen un menor número de células beta que los ratones de control.
La ampliación de la comprensión de serpinB1 mediante el examen de su papel en un organismo muy diferente, colaboradores Olov Andersson y Christos Karampelias del Instituto Karolinska de Suecia hicieron un modelo de pez cebra que sobreexpresa el gen serpinB1. El resultado fue un aumento significativo en el crecimiento de las células beta.
Aún más espectacular, cuando estos peces se les dio un compuesto que destruyó todas sus células beta, los investigadores Karolinska pudieron ver nuevas células beta que aparecen. «Esto puede tener implicaciones particulares para el tratamiento de la diabetes tipo 1, en la que la mayor parte de las células beta se han ido» Dr. Kulkarni señala.
En los seres humanos, cuando los científicos Joslin estudiaron un grupo de 49 personas que encontraron una correlación entre la resistencia a la insulina y los niveles de serpinB1 que circulan en la sangre. Por separado, descubrieron que una familia de pacientes Joslin tiene una mutación en el gen que se asocia con la diabetes tipo 2, y se seguimiento para ver si esta mutación altera la masa de células beta.
Dr. Kulkarni y sus compañeros de trabajo ahora están buscando un sentido más amplio a través de varias poblaciones de las personas con diabetes, tanto para las mutaciones serpinB1 y para los niveles de la proteína en la sangre. Además, los investigadores están estudiando cómo se regula la proteína y los mecanismos moleculares por los cuales se aumenta la proliferación de las células beta.
Es importante destacar que las células beta en presencia de serpinB1 sintética secretan insulina normalmente en respuesta a los niveles de glucosa en sangre, lo que sugiere que la proteína promueve el crecimiento de las células beta que están funcionando normalmente, dice el doctor Kulkarni. El uso de este método para hacer crecer las células también evita las preguntas sobre la estabilidad a largo plazo que se encuentran en el desarrollo de las células beta como mediante la modificación de las células madre o de otros tipos de células, señala. En general, la identificación de factores de crecimiento que circulan naturalmente en la oferta de sangre potencialmente importantes ventajas para la construcción de las células beta sanas, dice, «y esperamos poder avanzar rápidamente con el trabajo de traducir esta investigación hacia el uso clínico.»
bombinha de insulina, imagen de la celula hepatica, proteinas productoras
