Un nuevo estudio, pre-clínico de investigadores de la Commonwealth University Cancer Center Massey sugiere que una combinación de nuevos fármacos puede conducir a la muerte celular profunda en la leucemia mediante la interrupción de la función de dos proteínas importantes en favor de la supervivencia. La eficacia de la terapia reside en su capacidad de dirigirse a una célula vía de señalización pro-supervivencia conocido como PI3K/Akt/mTOR, sobre la cual las células de leucemia se han vuelto dependientes.
En el estudio, publicado en la revista Cancer Research, los investigadores combinaron el fármaco ABT-737 con otro agente BEZ235. ABT-737 proteínas objetivos conocidos como linfoma de células B 2 (Bcl-2) y Bcl-XL, que impiden la apoptosis, una forma de suicidio celular, en células de cáncer.
BEZ235 inhibe directamente la ruta PI3K/Akt/mTOR, y como resultado, reduce la expresión de otra proteína anti-apoptótica conocida como MCL-1, que no está dirigido por ABT-737. Entre sus muchas funciones, las vías de señalización regulan los procesos biológicos necesarios para la supervivencia celular.
La ruta PI3K/Akt/mTOR ayuda a mantener la apoptosis en cheque, en parte, mediante el control de la producción de MCL-1. Sin embargo, la vía puede llegar a ser mal regulada en el cáncer, y al hacerlo así, contribuir al crecimiento descontrolado del tumor y resistencia a las terapias convencionales contra el cáncer. Se activa en el 50 al 80 por ciento de los pacientes con leucemia mielógena aguda (LMA), y en algunos, pero no todos los casos, se asocia con mutaciones genéticas.
Significativamente, la desactivación de las dos proteínas anti-apoptóticas, Bcl-2 y Bcl-xL, en conjunción con MCL-1, causaron la muerte celular profunda de las células leucémicas en el tubo de ensayo, así como en modelos animales de LMA. «Este estudio se basa en muchos años de trabajo en el laboratorio de investigación de los mecanismos que regulan la apoptosis en células de leucemia humana.
A lo mejor de nuestro conocimiento, es el primero en plantear la posibilidad de que la activación de la vía P13K/AKT/mTOR, en lugar que las mutaciones genéticas dentro de la vía, pueden representar el mejor predictor de la respuesta de las células leucémicas a estos agentes dirigidos «, dice uno de los estudios principales investigadores Steven Grant, MD, Shirley Carter Olsson y Sture Gordon Olsson Cátedra de Investigación en Oncología, director asociado de traslación la investigación, el programa de co-líder de la terapéutica del desarrollo y el cáncer de células de señalización miembro de investigación en VCU Massey Cancer Center.
«Estos resultados podrían conducir a una nueva estrategia terapéutica para los pacientes con LMA y potencialmente otras enfermedades de focalización pacientes cuyas células leucémicas visualizar la activación de una vía de supervivencia específica.» El equipo de Grant hizo otro descubrimiento que ayuda a explicar la eficacia de la nueva terapia. Ellos encontraron que los comunicados de terapia y / o activación de las proteínas pro-apoptóticas Bim, Bak y Bax, que ayudan a la apoptosis gatillo. Por lo tanto, además de la desactivación de las proteínas principales de pro-supervivencia, la terapia de combinación también ayuda a liberar varias proteínas adicionales que promueven la apoptosis.
De cara al futuro, Grant y su equipo esperan trabajar con las compañías farmacéuticas y el Instituto Nacional del Cáncer para desarrollar estrategias que combinen los inhibidores de la ruta PI3K/Akt/mTOR con Bcl-2 antagonistas de la familia para el tratamiento de pacientes con AML.
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