Es la misma proteína que indica a las células beta del páncreas que deben parar de producir insulina que las lleva a la auto-destrucción a medida que empeora la diabetes, de acuerdo con la Universidad de Alabama en Birmingham estudio (UAB) publicado hoy en la revista Nature Medicine.
«Confirmamos que TXNIP impulsa la muerte de las células beta en la diabetes tipo 1 y tipo 2», dijo Anat Shalev, MD, director del Centro Integral de Diabetes UAB y autor principal del artículo. «Nos quedamos asombrados al descubrir que su acción contribuye también a un segundo mecanismo – el mayor descenso se observa en la producción de insulina por las células beta-mediante un mecanismo nunca antes visto.»
Durante su investigación, Shalev y sus colegas descubrieron que el TXNIP activa a las células beta en un fragmento específico de material genético llamado microARN-204.
Instrucciones genéticas están codificados en cadenas de ADN y se convierten en ácidos ribonucleicos (ARN) que dirigen la construcción de las proteínas que comprenden las estructuras corporales y señales. Una gran parte del material genético humano, sin embargo, no codifican proteínas, y una vez fue considerado «ADN basura». Fragmentos de ARN llamados microRNAs se construyen sobre la base de este ADN basura, pero en lugar de convertir sus mensajes en proteínas, que silenciar genes específicos.
Esto proporciona otro nivel de regulación y una herramienta para activar o desactivar genes.
El estudio encontró que el microARN-204, en respuesta a la señal de TXNIP, interfiere con la AFP, un factor de transcripción conocido para activar el gen de la insulina. Esta no es la primera instancia de un microARN influir en un factor de transcripción, pero es la primera vez para un factor crítico para la expresión del gen de la insulina humana. En conjunto, la evidencia sostiene la existencia de una vía TXNIP/miR-204/MAFA previamente desconocido que llama a la producción de insulina y la enfermedad diabética unidades.
Después de demostrar que las rampas TXNIP la producción de miR-204 en un análisis de microarrays, el equipo confirmó el hallazgo de las células beta, islotes pancreáticos de ratones diabéticos o TXNIP deficientes e islotes humanos.
Con base en estos hallazgos, el equipo redobló sus esfuerzos en 2013 para identificar una nueva clase de fármacos que pueden regular los niveles de TXNIP para aumentar la producción de insulina de las células beta y extender su vida útil. En colaboración con el Instituto de Investigación del Sur y Alabama Drug Discovery Alliance, los investigadores utilizaron una colección de 300.000 pequeñas moléculas y la búsqueda ha dado moléculas de plomo. El equipo espera comenzar la química médica y los estudios preliminares del ratón sobre los mejores candidatos en breve, con el objetivo de identificar un compuesto clínica y el lanzamiento de los primeros ensayos clínicos en humanos de la UAB.
En las primeras pruebas, la molécula de plomo normaliza los niveles de expresión TXNIP que han crecido demasiado alto en respuesta a la elevación de azúcar en la sangre sin causar efectos perjudiciales, dijo Shalev. Su equipo también ha puesto en marcha un esfuerzo para buscar compuestos experimentales que interfieren con el microRNA-204 en lugar de TXNIP, abriendo la puerta para el diseño de nuevos productos terapéuticos de ARN.
La expresión excesiva del gen TXNIP o proteína tiorredoxina de interacción se ha convertido en una de las fuerzas más destructivas de la diabetes, ya que desata oleadas de moléculas altamente reactivas deradicales libres, que llevan las células beta a la auto-destrucción. Las células cambian la oxidación en procesos celulares, tales como la curación.
La oxidación relacionada con la enfermedad, sin embargo, puede crear partículas reactivas que destruyen componentes de la célula en un proceso llamado estrés oxidativo. Por el cierre de tiorredoxina antioxidante, TXNIP contribuye al estrés oxidativo, las células beta del páncreas son especialmente susceptibles al estrés oxidativo y más probabilidades de sufrir la muerte celular programada en respuesta a la misma.
Shalev favorece la teoría de que cualquier exceso de demanda sobre las células beta que producen insulina para contrarrestar la elevación de azúcar en la sangre con el tiempo hace hincapié en las células beta, que se vuelven menos capaces de producir suficiente insulina para satisfacer la demanda. Esto conduce a un aumento de azúcar en la sangre y mayores niveles de producción de TXNIP que dan como resultado aún menos la producción de insulina y la muerte de las células beta.
En 2002, un equipo dirigido por Shalev publicó un estudio que muestra que – en vista del aumento de los niveles de glucosa – el gen de TXNIP experimenta un aumento de 11 veces en la expresión en islotes pancreáticos humanos. Un documento de 2008 por el equipo reveló que la supresión del gen de TXNIP en ratones protegidos contra ellas de tipo 1 y la diabetes tipo 2 y el exceso de TXNIP de señalización se cierra la vía de señalización que mantiene vivas las células beta.
Dicho todo esto, el mecanismo de revelado en este estudio no tiene nada que ver con la relación de TXNIP con tiorredoxina o su contribución al estrés oxidativo. Este es el primer estudio en sugerir que TXNIP, junto con ser un regulador de estado de oxidación celular, también se regula la expresión génica a través de un mecanismo basado en microARN.
«Más allá de las posibles implicaciones para el diseño de fármacos diabetes, nuestro hallazgo altera fundamentalmente la comprensión actual de las relaciones entre TXNIP, microRNAs, la expresión génica y la producción de insulina», dijo Shalev. «El campo puede volver a tener que repensar sus conceptos de regulación génica, incluida la de la insulina.»
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