Un nuevo medicamento, MDV3100, es la mejora de la tasa de supervivencia en hombres con cáncer de próstata avanzado, los resultados de un gran espectáculo, la fase III de ensayo clínico.
El fármaco está diseñado para bloquear un tipo de receptor celular que conduce a la progresión del cáncer de próstata. Basado en la fuerza de los datos del estudio de fase III, se prevé que la compañía biofarmacéutica Medivation, que tiene la licencia MDV3100, presentará una solicitud de nuevo fármaco con la FDA de este año.
La presentación de los datos de fase III representa la culminación de un proyecto de descubrimiento de fármacos que se inició en 2004 en el laboratorio de investigación académica del Instituto Médico Howard Hughes Charles L. Sawyers. La historia detrás del desarrollo del MDV3100 ilustra los desafíos que enfrentan los científicos académicos en el movimiento compuestos prometedores medicamentos del laboratorio de investigación a la clínica. Sawyers colaborado con el químico Michael E. Jung en el diseño y desarrollo de MDV3100. Aunque MDV3100 es uno de los primeros fármacos para prolongar la supervivencia en pacientes cuyo cáncer de próstata se ha vuelto resistente a la terapia estándar, en un principio de mucho escepticismo en la industria farmacéutica acerca de si un medicamento – si pudiera ser desarrollado – iría en contra de esta particular cáncer.
«Es una muy inusual para un medicamento descubierto en un laboratorio académico para recorrer todo el camino a la aprobación de la FDA», dijo Sawyers. «El escenario más típico, como fue el caso de Gleevec, es una compañía farmacéutica que descubre una droga y desarrolla con la comunidad académica.» Gleevec se considera actualmente el tratamiento de primera línea para la leucemia mieloide crónica.
Howard I. Scher, jefe del servicio genitourinario del Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering de Nueva York (MSKCC), informa hoy sobre los resultados del ensayo clínico de fase III de MDV3100 en la Sociedad Americana de Oncología Clínica genitourinario. Él dice que los datos del estudio muestran que los hombres tratados con MDV3100 en el ensayo de fase III tuvieron una supervivencia media de 18,4 meses, comparado con 13,6 meses para los hombres tratados con placebo.
«Esto se traduce en una reducción del 37% en el riesgo de muerte en pacientes que son tratados con MDV3100», dijo Scher. Scher es co-investigador principal del ensayo clínico AFFIRM, un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multinacionales evaluar MDV3100 frente a placebo en cerca de 1.200 hombres con cáncer de próstata avanzado que fueron tratados previamente con terapia hormonal y la quimioterapia basada en docetaxel. Docetaxel interfiere con la división celular, y fue el primer fármaco que prolonga la supervivencia en pacientes con cáncer de próstata avanzado. Los hombres que participaron en el estudio AFFIRM fueron incluidos debido a que su cáncer avanzado a pesar de recibir terapia hormonal y quimioterapia. En noviembre pasado, el estudio AFFIRM se suspendió prematuramente cuando un análisis provisional indicó que MDV3100 una supervivencia prolongada. Medivation tiene previsto presentar una solicitud de nuevo fármaco a la aprobación de la FDA solicitando MDV3100 a finales de este año. Sawyers, quien también es en el MSKCC, es co-inventor del MDV3100 y que no participó en los ensayos clínicos.
«La reducción de la mortalidad en este estudio de fase III fue mayor de lo que habíamos anticipado», dijo Scher. «Este medicamento es prolongar la supervivencia en pacientes con un cáncer particularmente difícil de tratar.»
Scher agregó: «Como científico, clínico, que la propia investigación se centra en el desarrollo de próstata medicamento contra el cáncer, tener la oportunidad de seguir la ciencia y liderar el desarrollo de la droga del tratamiento del primer paciente hasta el final de la fase III ha sido uno de las experiencias más satisfactorias y emocionantes de mi carrera. »
Cada año, más de 210.000 casos nuevos de cáncer de próstata se diagnostican en los Estados Unidos. Las hormonas masculinas (andrógenos) estimulan el crecimiento de las células de cáncer de próstata. La terapia actual para el cáncer avanzado de próstata consiste en el tratamiento con fármacos que bloquean el receptor de andrógenos. Drogas anti-androgénicas, como la bicalutamida, suprimir el crecimiento de células cancerosas temporalmente, pero los pacientes con cáncer avanzado eventualmente desarrollan resistencia a esos medicamentos. Alrededor de 32.000 hombres en los Estados Unidos mueren cada año por la enfermedad.
Una trayectoria académica de descubrimiento de fármacos
A mediados de la década de 1990, Sawyers, quien estaba entonces en UCLA, decidió estudiar cómo los receptores de andrógenos avivar el crecimiento del cáncer de próstata y por qué los hombres sobre la terapia hormonal en definitiva recaída. Sawyers dijo que en ese momento, la idea predominante era que el receptor de andrógenos no tenía nada que con la conducción de la progresión del cáncer de próstata avanzado.
En la mente de Sawyer que era absolutamente esencial para entender si la actividad del receptor de andrógenos llevó a la enfermedad. Pero en la década de 1990, los científicos no tenían las herramientas de investigación para responder a estas preguntas críticas. Por ejemplo, los investigadores no tienen las muestras tumorales que necesitan para dichos estudios. «En un mundo ideal, podríamos examinar el material de los pacientes que están en las primeras etapas de su tratamiento y de aquellas en las últimas etapas», dijo Sawyers. «Así es como descubrimos la resistencia a Gleevec. En el cáncer de próstata, que es un non-starter. Los tejidos simplemente no están disponibles.» Sawyers señala que es un desafío técnico para tratar de aislar tales muestras tumorales de pacientes con cáncer de próstata avanzado porque el tumor generalmente se disemina al hueso.
Así laboratorio de Sawyers ‘primero pasó un tiempo el desarrollo de modelos de ratón de cáncer de próstata avanzado. A mediados de la década de 1990, su equipo aislados los tumores de próstata de pacientes humanos y crecieron los tumores en ratones. Utilizaron a los ratones para estudiar cómo los tumores de próstata respondido a la presencia o ausencia de hormonas andrógenas. «Hemos aprendido varias cosas importantes mediante el estudio de los ratones», dijo Sawyers. «Pudimos ver que los tumores crecían mejor en ratones machos. Y podemos ver que si los ratones machos castrados, los tumores dejaron de crecer o se han reducido. Sin embargo, dentro de un mes o dos, se vuelven a crecer.»
Lo más importante es que los ratones convertirse en una herramienta para desentrañar la causa de la resistencia a la terapia hormonal. En 2004, el equipo de Sawyers ‘informó de que la resistencia fue causada por un receptor de andrógenos rejuvenecido. El equipo demostró que algunos hombres con cáncer de próstata avanzado se vuelven resistentes a la terapia hormonal ya que los tumores en realidad aumentar la producción de receptores de andrógenos. Sawyers se convenció de que el bloqueo de los receptores de andrógenos podría ser un tratamiento viable para el cáncer de próstata, incluso en esta etapa tardía de la enfermedad. A pesar de los datos que surgen de su laboratorio, fue recibido con escepticismo por parte de sus contactos en la industria farmacéutica. Nadie en la industria farmacéutica parecía interesado en dar la idea de una oportunidad, dijo Sawyers. «El desarrollo de una nueva terapia de receptores hormonales para el cáncer de próstata no sólo en el radar de nadie más», dijo.
Sawyers había que tomar una decisión. «Sabía que si no hacemos algo, la idea se va a quedar», dijo.
«¿Por qué no hacemos esto?»
Antes de llevar a su laboratorio en un salto a lo desconocido, Sawyers había una serie de discusiones con su equipo de investigación sobre cuáles son sus próximos pasos debe ser. Sawyers debe seguir tratando de interés farmacéutico o el laboratorio debe tener en el proyecto de descubrimiento de fármacos? Sawyers recuerda que Charlie Chen y Derek Welsbie – sus dos alumnos que realizaron los estudios del ratón – se le acercó y le dijo: ‘¿Por qué no podemos hacer esto?’ «, Sawyers se mostró escéptico y respondió:» Porque no sabe cómo hacerlo. Este es un territorio Pharma. No sabemos lo que estamos haciendo. »
Sawyers dijo que su escepticismo deriva, en parte, a partir de su experiencia de primera mano en la comprensión de cómo las compañías farmacéuticas se acercó el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Desempeñó un papel clave en el desarrollo de dos medicamentos para la leucemia mieloide crónica, Gleevec y Sprycel, por la que compartió en 2009 el Premio Lasker-DeBakey de Investigación Clínica Médica.
En última instancia, la experiencia de Sawyer en la leucemia mieloide crónica y la creencia en lo que la biología le estaba diciendo condujo a su decisión de emprender un esfuerzo de descubrimiento de fármacos en su laboratorio. El objetivo era audaz: el intento de diseñar una nueva generación de fármacos que podrían bloquear el receptor de andrógenos en las versiones actuales de estos fármacos ya no funcionaba.
Sawyers sabía que su financiación del HHMI, cubriría los gastos iniciales de la investigación – que podría iniciar el proyecto de inmediato sin tener que pedir permiso o escribir una solicitud de subvención. Una de sus primeras decisiones clave fue a pedir UCLA sintético químico Michael Jung a participar en el proyecto. «Buscando a Miguel fue absolutamente clave», dijo Sawyers. Aunque Jung nunca se había desarrollado un mismo fármaco, había sintetizado algunos compuestos del receptor de estrógeno y estaba dispuesto a darle una oportunidad. «Creo que ninguno de nosotros pensó que sería ir muy lejos», dijo Sawyers.
Jung recorrió la literatura de patentes de compuestos químicos que podrían unirse a los receptores de andrógenos. Jung señaló que la bicalutamida – un medicamento actual para el cáncer de próstata – en realidad vinculados al receptor de andrógenos más débiles. Por otra parte, Jung encontró una patente que la compañía farmacéutica francesa Roussel Uclaf había presentado a principios de 1990 que describe un compuesto químico que se une al receptor de andrógenos aproximadamente 100 veces más fuerte que la bicalutamida. «El problema con el compuesto [RU59063] es que estimula – en lugar de inhibirlo – el receptor de andrógenos», dijo Sawyers. «Es por eso que nunca iba a ninguna parte como un medicamento contra el cáncer de próstata».
Jung decidió utilizar como un andamio RU59063 químicos – haciendo una serie de ajustes químicos para tratar de convertir de un activador del receptor de andrógenos de un inhibidor. Los investigadores sintetizaron cerca de 200 versiones ligeramente diferentes de la droga. Los expertos evaluaron a cada uno en el laboratorio sobre las células del cáncer de próstata que habían sido diseñados para producir altos niveles de receptores de andrógenos.
Sus pantallas producido unas pocas moléculas nuevas que mostraron promesa – una de las cuales se convirtió en MDV3100. El compuesto MDV3100 atado fuertemente al receptor de andrógenos y no muestran el efecto estimulante de cáncer de bicalutamida y otros actuales drogas anti-androgénicas. Después de varios meses de retoques, los científicos mejorar el compuesto hasta el punto en el que se absorbe fácilmente en la sangre cuando se toma por vía oral y persistió en el torrente sanguíneo.
A principios de 2005, los investigadores probaron la eficacia del nuevo fármaco en ratones con tumores derivados de células resistentes a los medicamentos humanos de cáncer de próstata. MDV3100 causó dramática reducción de los tumores en los ratones. «En ese momento, supe que había algo. Todos lo hicimos», dijo Sawyers. «La cuestión era ¿qué hacemos ahora?»
Sawyers sabía que el siguiente paso lógico era tratar de mover el compuesto en ensayos clínicos, pero eso significaba cruzar el llamado «valle de la muerte.» El término se refiere al punto en el desarrollo de fármacos que se necesita una gran inyección de dinero en efectivo para mover un compuesto del laboratorio de investigación y desarrollo en la clínica. «En la mayoría de las instituciones de investigación académica, esta es una proposición insostenible», dijo Sawyers. «Es un gran paso hasta en el procedimiento, los requisitos de infraestructura y dinero en efectivo, por lo general varios millones de dólares.»
Sawyers mostraron los datos de su grupo para varias grandes compañías farmacéuticas – todos ellos pasaron. Sin embargo, los estudios de laboratorio prometedora hizo despertar la curiosidad de una compañía biofarmacéutica mucho más pequeño, llamado Medivation. Medivation CEO David trajo colgado en su equipo para examinar Sawyer y cuadernos de laboratorio de Jung, el aprendizaje de sus procedimientos. Se contrató a un laboratorio para tratar de replicar los resultados – lo que hicieron. Medivation licencia del compuesto para el desarrollo comercial en el año 2005, y establecer los ensayos clínicos, inicialmente en el MSKCC y luego se expandió a otros sitios.
Mirando hacia atrás en la última década de trabajo en el MDV3100, Sawyers dice que es muy gratificante ahora ver a la droga que ayuda a prolongar la vida de las personas con cáncer de próstata avanzado. Él todavía está centrada en la ciencia. No hay más que aprender sobre cómo funciona el medicamento y la forma en que en última instancia, las causas de los tumores para reducir el tamaño. «Hemos estado mirando fijamente a esas preguntas», dijo. «Una de las preguntas clave que estamos tratando de definir es cómo se MDV3100 cambiar la estructura del receptor de andrógenos, una vez que está obligado a ello. Tenemos mucho camino por recorrer antes de que sepamos la respuesta. También queremos saber cómo los tumores puede escapar de MDV3100, para que podamos estar preparados con la droga que viene «.
Sawyers y Jung son co-inventores del MDV3100 y podría recibir regalías si el medicamento está aprobado.
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