Inyectar cantidades diminutas de dos agentes inmunoestimulantes directamente en tumores sólidos en ratones puede eliminar todos los rastros de cáncer en los animales, incluidas las metástasis distantes y no tratadas, según un estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford.
El enfoque funciona para muchos tipos diferentes de cánceres, incluidos los que surgen espontáneamente, el estudio encontró.
Los investigadores creen que la aplicación local de cantidades muy pequeñas de los agentes podría servir como una terapia contra el cáncer rápida y relativamente barata que es poco probable que cause los efectos secundarios adversos que a menudo se observan con la estimulación inmune en todo el cuerpo.
«Cuando usamos estos dos agentes juntos, vemos la eliminación de tumores en todo el cuerpo con esta simple vacuna», dijo Ronald Levy, MD, profesor de oncología. «Este enfoque evita la necesidad de identificar objetivos inmunes específicos del tumor y no requiere la activación al por mayor del sistema inmune o la personalización de las células inmunes de un paciente».
Un agente ya está aprobado para su uso en humanos; el otro ha sido probado para uso humano en varios ensayos clínicos no relacionados. En enero se lanzó un ensayo clínico para evaluar el efecto del tratamiento en pacientes con linfoma.
Levy es pionera en el campo de la inmunoterapia contra el cáncer, en la que los investigadores tratan de aprovechar el sistema inmunitario para combatir el cáncer. La investigación en su laboratorio condujo al desarrollo de rituximab, uno de los primeros anticuerpos monoclonales aprobados para su uso como tratamiento anticancerígeno en humanos.
Algunos enfoques de inmunoterapia dependen de la estimulación del sistema inmune en todo el cuerpo. Otros se dirigen a puntos de control naturales que limitan la actividad anticancerígena de las células inmunes. Aún otros, como la terapia de células T CAR recientemente aprobada para tratar algunos tipos de leucemia y linfomas, requieren que las células inmunológicas de un paciente sean removidas del cuerpo y modificadas genéticamente para atacar las células tumorales. Muchos de estos enfoques han sido exitosos, pero tienen desventajas, desde efectos secundarios difíciles de manejar hasta tiempos de preparación o tratamiento de alto costo.
«Todos estos avances en inmunoterapia están cambiando la práctica médica», dijo Levy.
«Nuestro enfoque utiliza una sola aplicación de cantidades muy pequeñas de dos agentes para estimular las células inmunes solo dentro del tumor mismo. En los ratones, vimos efectos sorprendentes en todo el cuerpo, incluida la eliminación de tumores en todo el animal».
Los cánceres a menudo existen en un tipo extraño de limbo con respecto al sistema inmune. Las células inmunes como las células T reconocen las proteínas anormales que a menudo están presentes en las células cancerosas y se infiltran para atacar el tumor. Sin embargo, a medida que el tumor crece, a menudo diseña formas de suprimir la actividad de las células T.
El método de Levy funciona para reactivar las células T específicas para cáncer inyectando cantidades de microgramos de dos agentes directamente en el sitio del tumor. (Un microgramo es una millonésima de gramo). Uno, un tramo corto de ADN llamado oligonucleótido CpG, funciona con otras células inmunes cercanas para amplificar la expresión de un receptor activador llamado OX40 en la superficie de las células T. El otro, un anticuerpo que se une al OX40, activa las células T para dirigir la carga contra las células cancerosas. Debido a que los dos agentes se inyectan directamente en el tumor, solo se activan las células T que se han infiltrado en él. En efecto, estas células T son «preseleccionadas» por el cuerpo para reconocer solo proteínas específicas del cáncer.
Algunas de estas células T activadas por tumores dejan el tumor original para encontrar y destruir otros tumores idénticos en todo el cuerpo.
El enfoque funcionó sorprendentemente bien en ratones de laboratorio con tumores de linfoma de ratón trasplantados en dos sitios en sus cuerpos. Inyectar un sitio del tumor con los dos agentes causó la regresión no solo del tumor tratado, sino también del segundo tumor no tratado. De esta manera, 87 de 90 ratones fueron curados del cáncer. Aunque el cáncer recidivó en tres de los ratones, los tumores retrocedieron nuevamente después de un segundo tratamiento. Los investigadores observaron resultados similares en ratones con tumores de mama, colon y melanoma.
No creo que haya un límite para el tipo de tumor que potencialmente podríamos tratar con esta vacuna, siempre que haya sido infiltrado por el sistema inmunitario.
Los ratones genéticamente modificados para desarrollar espontáneamente cánceres de mama en las 10 almohadillas mamarias también respondieron al tratamiento. El tratamiento del primer tumor que surgió a menudo evitó la aparición de futuros tumores y aumentó significativamente la esperanza de vida de los animales, hallaron los investigadores.
Finalmente, Sagiv-Barfi exploró la especificidad de las células T trasplantando dos tipos de tumores a los ratones. Ella trasplantó las mismas células cancerosas de linfoma en dos lugares, y ella trasplantó una línea celular de cáncer de colon en una tercera ubicación. El tratamiento de uno de los sitios de linfoma causó la regresión de ambos tumores de linfoma, pero no afectó el crecimiento de las células de cáncer de colon.
«Este es un enfoque muy específico», dijo Levy. «Solo se ve afectado el tumor que comparte los objetivos de proteínas que muestra el sitio tratado. Estamos atacando objetivos específicos sin tener que identificar exactamente qué proteínas están reconociendo las células T «.
Se espera que el ensayo clínico actual reclute alrededor de 15 pacientes con linfoma de bajo grado. Si tiene éxito, Levy cree que el tratamiento podría ser útil para muchos tipos de tumores. Él imagina un futuro en el que los médicos inyectan los dos agentes en tumores sólidos en humanos antes de la extirpación quirúrgica del cáncer como una forma de prevenir la recurrencia debido a metástasis no identificadas o células cancerosas persistentes, o incluso para evitar el desarrollo de futuros tumores que surjan. debido a mutaciones genéticas como BRCA1 y 2.
«No creo que haya un límite para el tipo de tumor que potencialmente podríamos tratar, siempre y cuando haya sido infiltrado por el sistema inmunitario», dijo Levy.
El trabajo es un ejemplo del enfoque de Stanford Medicine en la salud de precisión, cuyo objetivo es anticipar y prevenir la enfermedad en el diagnóstico y el tratamiento sanos de enfermedades.
Los otros coautores del estudio de Stanford son la asistente de investigación y gerente de laboratorio Debra Czerwinski; profesor de medicina Shoshana Levy, PhD; becario postdoctoral Israt Alam, PhD; el estudiante graduado Aaron Mayer; y el profesor de radiología Sanjiv Gambhir, MD, PhD.
Levy es miembro del Stanford Cancer Institute y Stanford Bio-X.
Gambhir es el fundador y accionista de CellSight Inc., que desarrolla y traduce estrategias multimodales para la imagen del tráfico de células y el trasplante.
La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud (subvención CA188005), la Sociedad de Leucemia y Linfoma, la Fundación Boaz y Varda Dotan y la Fundación Phil N. Allen.
El Departamento de Medicina de Stanford también apoyó el trabajo.
Leave a Comment